固體分散技術(shù)--藥劑研發(fā)技術(shù)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)

固體分散技術(shù)在藥劑學(xué)中的研究進(jìn)展

摘要綜述了近年來國(guó)內(nèi)外固體分散技術(shù)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用進(jìn)展，討論了迄今固體分散技術(shù)研究過程中的一些主要發(fā)展，包括制備及影響因素、穩(wěn)定性、釋藥、各種劑型等，指出了它的發(fā)展前景和尚待解決的問題。

在藥劑學(xué)中，常采用固體分散技術(shù)來提高難溶性藥物的溶解性能，從而來提高藥物的生物利用度，增加藥效。

1、藥物/聚維酮（PVP）系統(tǒng)

PVP在許多有機(jī)溶劑和水中都具有良好的溶解能力，因此通常用溶劑法來制備以PVP為載體的固體分散物。

PVP主要用于提高水難溶性藥物的溶出，通�？梢詫⒅�與主藥共同溶于溶媒中，然后采用真空干燥、冷凍干燥、噴霧干燥等方法除去溶劑，最終形成藥物與PVP的共沉淀物。藥物/PVP系統(tǒng)的釋藥行為受多種因素影響。單從PVP的用量來看，通常得到的結(jié)論是隨著PVP用量的增大，藥物在水中的溶出速率和溶出程度都有所提高。

不同型號(hào)的PVP對(duì)固體分散物的釋藥效果也有很大影響。一般隨著PVP相對(duì)分子質(zhì)量的增加，粘度也隨之增加，不同相對(duì)分子質(zhì)量的PVP與藥物的相互作用強(qiáng)度不同。藥物/PVP固體分散系統(tǒng)一般應(yīng)選用藥物和PVP都能溶解的溶劑或混合溶劑。在用PVP制備共沉淀物的過程中一般都會(huì)遇到所得物粘稠、溶媒難以除盡的問題，而且最后產(chǎn)物一般都具有很強(qiáng)的引濕性，這種情況可嘗試采用溶劑沉積法解決2、藥物/聚乙二醇（PEG）系統(tǒng)

一般使用相對(duì)分子質(zhì)量為1000～201*0的PEG作為固體分散體載體，由于這個(gè)范圍內(nèi)的PEG的熔點(diǎn)都很低，所以一般采用熔融法制備。PEG在水中的溶解良好，也能溶于多種有機(jī)溶劑，所以也可以采用溶劑法制備。

PEG固體分散體一般是低共融物或固體溶液。

PEG的相對(duì)分子質(zhì)量對(duì)藥物/PEG系統(tǒng)的釋藥影響比較復(fù)雜。對(duì)不同的藥物，呈現(xiàn)不同的結(jié)果。

3、藥物/丙烯酸樹脂（EU）系統(tǒng)

EU是甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物的統(tǒng)稱。以丙烯酸樹脂作為載體制備固體分散體來改變藥物溶解性能的研究很多，一般都采用溶劑法制備。4、藥物/乙基纖維素（EC）系統(tǒng)

EC是纖維素的乙基醚，用其為載體制備固體分散體常應(yīng)用在緩控釋方面。一般采用溶劑法制備，其優(yōu)點(diǎn)是不易吸濕。5、其他

5.1羥丙基甲基纖維肽酸酯（HPMCP）HPMCP是一種腸溶材料，制備固體分散體最為常用的型號(hào)是HP-55，其在pH值5.5開始溶解周。以HPMCP為載體制備固體分散體來改變藥物的溶解性能和提高生物利用度有很多成功的報(bào)道。

5.2尿素尿素是最早應(yīng)用到固體分散技術(shù)的輔料之一，在水中和許多有機(jī)溶劑中都有很好的溶解度。但由于尿素所形成的固體分散物中很多溶解性提高得不如其他輔料顯著，而且相當(dāng)部分形成的是簡(jiǎn)單的低共熔混合物，所以現(xiàn)在不常用于固體分散體的載體。5.3羧乙基甲基纖維素（CMEC）CMEC也是一種腸溶型輔料。采用不同規(guī)格的CEMC可以控制起始溶出的pH值。

5.4磷脂磷脂的種類很多，近年來用其作固體分散體載體的文獻(xiàn)逐漸增多。一般采用溶劑法制備，常使用氯仿作溶媒，但溶劑殘留的問題不易解決。

5.5殼多糖殼多糖來源于甲殼類動(dòng)物的外骨骼，是N-乙酰-氨基葡萄糖以β-1，4苷鍵結(jié)合而成的一種氨基多糖。

5.6HPMCHPMC是纖維素的部分甲基和部分羥丙基醚，在水、乙醇/二氯甲烷混合物和甲醇/二氯甲烷的混合物中溶解。

5.7泊洛沙姆（poloxamer）泊洛沙姆是聚氧丙烯和環(huán)氧乙烷聚合而成，屬非離子型表面活性劑，易溶于乙醇和甲苯。由于其性能優(yōu)良，近年來開始應(yīng)用到固體分散技術(shù)中。6、表面活性劑

表面活性劑可以單獨(dú)或協(xié)同作固體分散體載體，并且有可能增加藥物的穩(wěn)定性，這主要是憑借其增溶和抑晶的特性。7、前景

固體分散技術(shù)是藥劑學(xué)中提高難溶性藥物口服生物利用度的有效方法，近年來有了很大發(fā)展，但還存在很多問題。

固體分散體的載體用量比例往往很大，如果主藥成分的劑量高，將難于制成一個(gè)易于吞咽的片劑或膠囊。而且，所使用的載體通常價(jià)格都較高，生產(chǎn)成本要提高很多。采用冷凍干燥法和噴霧干燥工藝制備共沉淀物，對(duì)設(shè)備和工藝的要求很高。傳統(tǒng)的溶劑法又難于處理粘性過大的共沉淀物。國(guó)外最近進(jìn)行了熔融法直接填充膠囊的探索，從工業(yè)生產(chǎn)上看是可行的，但還存在很多問題，如膠囊殼中的水分會(huì)影響固體分散體的穩(wěn)定性等。另外，由于難溶性藥物不一定在胃腸道中滲透性強(qiáng)，所以在提高溶解性能時(shí)應(yīng)充分考慮到這一點(diǎn)，避免因在胃腸道內(nèi)形成過飽和溶液后未被及時(shí)吸收而產(chǎn)生重結(jié)晶，最后造成生物利用度不理想。值得重視的是，我國(guó)中草藥有效成分提取物經(jīng)分離純化，一般溶解度較小，可采用固體分散技術(shù)來制備高效速效口服制劑。中藥緩控釋制劑技術(shù)在我國(guó)還是一項(xiàng)空白，由于固體分散技術(shù)在緩控釋領(lǐng)域的發(fā)展，中藥有效成分的緩控釋型固體分散體有著重要的研究?jī)r(jià)值。

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固體分散技術(shù)在藥劑學(xué)中的研究進(jìn)展

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摘要綜述了近年來國(guó)內(nèi)外固體分散技術(shù)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用進(jìn)展，討論了迄今固體分散技術(shù)研究過程中的一些主要發(fā)展，包括制備及影響因素、穩(wěn)定性、釋藥、各種劑型等，指出了它的發(fā)展前景和尚待解決的問題。

在藥劑學(xué)中，常采用固體分散技術(shù)來提高難溶性藥物的溶解性能，從而來提高藥物的生物利用度，增加藥效。

1、藥物/聚維酮（PVP）系統(tǒng)

PVP在許多有機(jī)溶劑和水中都具有良好的溶解能力，因此通常用溶劑法來制備以PVP為載體的固體分散物。

PVP主要用于提高水難溶性藥物的溶出，通常可以將之與主藥共同溶于溶媒中，然后采用真空干燥、冷凍干燥、噴霧干燥等方法除去溶劑，最終形成藥物與PVP的共沉淀物。藥物/PVP系統(tǒng)的釋藥行為受多種因素影響。單從PVP的用量來看，通常得到的結(jié)論是隨著PVP用量的增大，藥物在水中的溶出速率和溶出程度都有所提高。

不同型號(hào)的PVP對(duì)固體分散物的釋藥效果也有很大影響。一般隨著PVP相對(duì)分子質(zhì)量的增加，粘度也隨之增加，不同相對(duì)分子質(zhì)量的PVP與藥物的相互作用強(qiáng)度不同。藥物/PVP固體分散系統(tǒng)一般應(yīng)選用藥物和PVP都能溶解的溶劑或混合溶劑。在用PVP制備共沉淀物的過程中一般都會(huì)遇到所得物粘稠、溶媒難以除盡的問題，而且最后產(chǎn)物一般都具有很強(qiáng)的引濕性，這種情況可嘗試采用溶劑沉積法解決2、藥物/聚乙二醇（PEG）系統(tǒng)

一般使用相對(duì)分子質(zhì)量為1000～201*0的PEG作為固體分散體載體，由于這個(gè)范圍內(nèi)的PEG的熔點(diǎn)都很低，所以一般采用熔融法制備。PEG在水中的溶解良好，也能溶于多種有機(jī)溶劑，所以也可以采用溶劑法制備。

PEG固體分散體一般是低共融物或固體溶液。

PEG的相對(duì)分子質(zhì)量對(duì)藥物/PEG系統(tǒng)的釋藥影響比較復(fù)雜。對(duì)不同的藥物，呈現(xiàn)不同的結(jié)果。

3、藥物/丙烯酸樹脂（EU）系統(tǒng)

EU是甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物的統(tǒng)稱。以丙烯酸樹脂作為載體制備固體分散體來改變藥物溶解性能的研究很多，一般都采用溶劑法制備。4、藥物/乙基纖維素（EC）系統(tǒng)

EC是纖維素的乙基醚，用其為載體制備固體分散體常應(yīng)用在緩控釋方面。一般采用溶劑法制備，其優(yōu)點(diǎn)是不易吸濕。5、其他

5.1羥丙基甲基纖維肽酸酯（HPMCP）HPMCP是一種腸溶材料，制備固體分散體最為常用的型號(hào)是HP-55，其在pH值5.5開始溶解周。以HPMCP為載體制備固體分散體來改變藥物的溶解性能和提高生物利用度有很多成功的報(bào)道。

5.2尿素尿素是最早應(yīng)用到固體分散技術(shù)的輔料之一，在水中和許多有機(jī)溶劑中都有很好的溶解度。但由于尿素所形成的固體分散物中很多溶解性提高得不如其他輔料顯著，而且相當(dāng)部分形成的是簡(jiǎn)單的低共熔混合物，所以現(xiàn)在不常用于固體分散體的載體。5.3羧乙基甲基纖維素（CMEC）CMEC也是一種腸溶型輔料。采用不同規(guī)格的CEMC可以控制起始溶出的pH值。

5.4磷脂磷脂的種類很多，近年來用其作固體分散體載體的文獻(xiàn)逐漸增多。一般采用溶劑法制備，常使用氯仿作溶媒，但溶劑殘留的問題不易解決。

5.5殼多糖殼多糖來源于甲殼類動(dòng)物的外骨骼，是N-乙酰-氨基葡萄糖以β-1，4苷鍵結(jié)合而成的一種氨基多糖。

5.6HPMCHPMC是纖維素的部分甲基和部分羥丙基醚，在水、乙醇/二氯甲烷混合物和甲醇/二氯甲烷的混合物中溶解。

5.7泊洛沙姆（poloxamer）泊洛沙姆是聚氧丙烯和環(huán)氧乙烷聚合而成，屬非離子型表面活性劑，易溶于乙醇和甲苯。由于其性能優(yōu)良，近年來開始應(yīng)用到固體分散技術(shù)中。6、表面活性劑

表面活性劑可以單獨(dú)或協(xié)同作固體分散體載體，并且有可能增加藥物的穩(wěn)定性，這主要是憑借其增溶和抑晶的特性。7、前景

固體分散技術(shù)是藥劑學(xué)中提高難溶性藥物口服生物利用度的有效方法，近年來有了很大發(fā)展，但還存在很多問題。

固體分散體的載體用量比例往往很大，如果主藥成分的劑量高，將難于制成一個(gè)易于吞咽的片劑或膠囊。而且，所使用的載體通常價(jià)格都較高，生產(chǎn)成本要提高很多。采用冷凍干燥法和噴霧干燥工藝制備共沉淀物，對(duì)設(shè)備和工藝的要求很高。傳統(tǒng)的溶劑法又難于處理粘性過大的共沉淀物。國(guó)外最近進(jìn)行了熔融法直接填充膠囊的探索，從工業(yè)生產(chǎn)上看是可行的，但還存在很多問題，如膠囊殼中的水分會(huì)影響固體分散體的穩(wěn)定性等。另外，由于難溶性藥物不一定在胃腸道中滲透性強(qiáng)，所以在提高溶解性能時(shí)應(yīng)充分考慮到這一點(diǎn)，避免因在胃腸道內(nèi)形成過飽和溶液后未被及時(shí)吸收而產(chǎn)生重結(jié)晶，最后造成生物利用度不理想。值得重視的是，我國(guó)中草藥有效成分提取物經(jīng)分離純化，一般溶解度較小，可采用固體分散技術(shù)來制備高效速效口服制劑。中藥緩控釋制劑技術(shù)在我國(guó)還是一項(xiàng)空白，由于固體分散技術(shù)在緩控釋領(lǐng)域的發(fā)展，中藥有效成分的緩控釋型固體分散體有著重要的研究?jī)r(jià)值。（侯鵬沈陽(yáng)藥科大學(xué)中國(guó)新藥雜志201*年第12卷第4期）

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