凍干制劑安全總結(jié)1

凍干制劑車間安全工作總結(jié)

以人為本、強(qiáng)化教育、增強(qiáng)員工的安全意識，公司把“提高員工的安全意識，控制員工的安全行為”作為安全管理的重點。成立了領(lǐng)導(dǎo)小組辦公室。我們充分利用安全培訓(xùn)班、班前班后會、黑板報、宣傳欄、安全警示語、安全生產(chǎn)月、消防演習(xí)、請消防員為大家講解等多種形式，實現(xiàn)了正規(guī)培訓(xùn)與業(yè)余教育相結(jié)合；思想教育、法律法規(guī)教育與專業(yè)技能培訓(xùn)相結(jié)合。

安全操作規(guī)程與新進(jìn)、轉(zhuǎn)崗人員安全教育相結(jié)合。而提高了公司全員在消防工作上責(zé)任重于泰山的思想意識。在對公司員工培訓(xùn)演練的基礎(chǔ)上，請消防員為大家進(jìn)行正確使用滅火器的學(xué)習(xí)訓(xùn)練，現(xiàn)在大部分職工都能掌握使用方法，發(fā)生緊急情況能及時得到處置。培養(yǎng)全員重視安全生產(chǎn)的意識；安全生產(chǎn)就是效益的意識；對安全工作真抓實干的意識；安全生產(chǎn)無小事的意識；嚴(yán)格遵守安全生產(chǎn)規(guī)章制度的意識；對發(fā)生事故的預(yù)防意識；不傷他人、不傷害自己、不被他人傷害的意識；對工作精益求精的意識；為做好安全工作打下了堅實的基礎(chǔ)。

完善制度、夯實基礎(chǔ)、落實安全責(zé)任。為把安全管理工作落到實處，公司與各車間負(fù)責(zé)人共同商討，各車間、部門定一名安全員，負(fù)責(zé)日常車間及部門使用范圍的安全檢查，及突發(fā)情況下人員的疏散及撤離的指揮與協(xié)調(diào)工作。公司并下發(fā)“安全生產(chǎn)管理規(guī)定”，細(xì)化各崗位操作規(guī)程，使安全生產(chǎn)責(zé)任制落實到生產(chǎn)管理的全過程。加強(qiáng)班組長隊伍建設(shè)，把懂技術(shù)、會管理、有責(zé)任心的職工調(diào)整到班組長行列，筑牢基層安全防線。上至公司領(lǐng)導(dǎo)，下至普通職工，人人有安全責(zé)任、個個有安全目標(biāo)，使安全工作層層有人管、事事有人抓、層層抓落實，形成縱向到底、橫向到邊的安全管理網(wǎng)，生產(chǎn)車間由生產(chǎn)型向安全生產(chǎn)型轉(zhuǎn)化。

加強(qiáng)巡查，有效防范、狠抓現(xiàn)場管理：安全管理的重點在現(xiàn)場，為確保生產(chǎn)安全，公司規(guī)定分管安全、生產(chǎn)、設(shè)備、技術(shù)的負(fù)責(zé)人每天要對生產(chǎn)一線進(jìn)行相關(guān)的檢查，在現(xiàn)場，較好地解決了安全中“嚴(yán)格不起來，落實不下去”的問題。嚴(yán)格安全檢查制度，狠抓隱患的排查與治理，采取安全自查與專項檢查相結(jié)合，常規(guī)檢查與突擊檢查相結(jié)合，檢查與整改相結(jié)合，不斷消除生產(chǎn)中人、機(jī)、環(huán)境的不安全因素。公司規(guī)定各車間安全員每天最少一次對本車間的安全情況進(jìn)行檢查，并把檢查結(jié)果進(jìn)行記錄匯總。

與時俱進(jìn)，開拓創(chuàng)新、突出超前預(yù)防：安全是參與競爭的支撐力，是企業(yè)的第一效益、職工的第一福利。沒有安全的效益是暫時的效益。在今后的工作中，我們要正確處理好安全與生產(chǎn)之間的關(guān)系，定期開展紀(jì)律整頓。在安全管理中，推進(jìn)安全生產(chǎn)工作，從事后查處向源頭管理轉(zhuǎn)變。加大安全巡查力度、防患于未燃，全面做好安全生產(chǎn)工作。

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凍干制劑經(jīng)驗總結(jié)

1、文獻(xiàn)資料查閱。包括：其它劑型的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；相關(guān)專利；歐洲藥典及美國藥典；期刊雜志中關(guān)于化學(xué)穩(wěn)定性、水溶性等基礎(chǔ)研究報道，等等。2、參照該主藥的其它劑型，確定凍干制劑的pH值。

1）如pH值在3~10之間，且允許波動2個以上的pH值，例如pH值為3~5，并且，原料的pH值能穩(wěn)定地在限定的pH值范圍內(nèi)，可以不調(diào)節(jié)pH值；例如：曲克蘆丁。

2）但如果允許波動的范圍小于2個pH值，則要考慮通過緩沖溶液來控制，常用的緩沖對參照有關(guān)工具書；例如：鹽酸納洛酮。

3）如果缺乏相關(guān)資料，得做不同pH值溶液的穩(wěn)定性試驗及pH值對主藥在水中的溶解度影響試驗，根據(jù)試驗結(jié)果確定pH值。例如：黃芩苷葡甲胺。

3、考察主藥在水中的溶解度。主要考察主藥凍干劑規(guī)格量能否在1~2ml水中很好的溶解；可以考慮通過對pH值的調(diào)節(jié)，在保證穩(wěn)定性前提下，提高其在水中的溶解度。例如：泮妥拉唑（pH值為12）。

4、初步穩(wěn)定性試驗，影響因素包括：pH值、溫度、抗氧劑、EDTA-2Na、通氮氣或二氧化碳等。最好通過正交試驗完成。根據(jù)試驗結(jié)果確定凍干劑的各因素值。5、測定共晶點。包括不加輔料、加不同輔料及不同用量輔料等。

6、輔料的選擇。包括不同的輔料及不同用量的輔料。選擇指標(biāo)：成型性及復(fù)水性。7、除菌除熱原條件篩選。因素包括：活性碳用量、溫度、時間等。

8、考察輔料對含量測定的影響。支撐劑、緩沖劑、抗氧劑等輔料是否影響主藥的含量測定及相關(guān)物質(zhì)的限度檢查。

9、中試設(shè)計。中試條件與小試不完全一樣，充分考慮各步驟的可操作性，確定中試工藝。中試注意事項：

1）投料。為確保含量符合要求，常規(guī)是按105%投料；

2）配液完成，在灌裝前，最好取樣檢測中間體溶液，重點是pH值、含量、澄明度；如果結(jié)果不符合要求，pH值可以直接調(diào)節(jié)，澄明度可以考慮多過濾一次，至于含量，如果低于90%或者高于110%，按操作失敗處理，必須仔細(xì)查找原因；

3）灌裝時，考慮到流動性的差異，實際裝樣量必須測定，不能以標(biāo)示為準(zhǔn)。例如，調(diào)節(jié)移液槍標(biāo)示為2.0ml，移取400mg/ml的曲克蘆丁溶液，實際轉(zhuǎn)移量只有約1.8ml。10、個案分析一）、鹽酸納洛酮

按如下工藝完成生產(chǎn)一批，、、、、、、、、、問題一：鹽酸納洛酮損失約70%

可能原因：1）水溶液中的熱穩(wěn)定性很差，在配液的過程中大量損失；2）活性炭高度吸附。

探索：針對兩條可能原因，分別做了熱穩(wěn)定性實驗及活性炭吸附試驗，結(jié)果：鹽酸納洛酮的熱穩(wěn)定性較好，排除第一條原因；0。06%量的活性炭能吸附約70%的鹽酸納洛酮。

解決方案：重新設(shè)計工藝，在配液及除熱原時，先用活性炭處理其它輔料，過濾后再加入主藥（鹽酸納洛酮）

問題二：在整個生產(chǎn)操作過程中，鹽酸納洛酮的凍干品，保持較好的形狀，但最后，半真空壓塞時，整個凍干品皺縮。

可能原因：1）凍干品含水量較高，引起皺縮；2）pH緩沖劑影響成型

3）主藥對成型的影響（這一條應(yīng)該是首先考慮的因素，在實驗室小試時，得出結(jié)論：在不加入任何輔料的情況下，支持劑-甘露醇的用量在20mg/支以上，能保證具有較好的成型性，甘露醇的用量低于20mg/支，不能較好成型或不能成型）

探索：檢測凍干品的水份含量為1。68%，符合凍干劑對水份含量的要求（不大于5%），初步認(rèn)為，完全因為水份而引起皺縮的可能性較��；

配得緩沖液一份（0。2M磷酸氫二鈉：0。2M檸檬酸6：14），分別將其用去離子水稀釋10、15、50、100倍，測其pH值，分別為3。50、3。46、3。47、3。50、3。62，；初步認(rèn)為，該緩沖液稀釋50倍時，能保持較好的緩沖能力。

配得不同濃度的緩沖液，配液凍干，考察外觀，各緩沖液的濃度如下：、、、、、1號不能成型，2至5號都能較好成型，繼續(xù)留樣考察，、、、、解決方案：調(diào)整緩沖劑的濃度，從稀釋10倍到稀釋50倍；二）、…二）曲克蘆丁問題1：裝量不準(zhǔn)。

注射用曲克蘆丁確定的規(guī)格為400mg（標(biāo)示量）/2ml，用移液槍移取配制的曲克蘆丁溶液，2.10ml（105%）灌裝，連續(xù)凍干幾批，發(fā)現(xiàn)裝量每次大約是標(biāo)示量的90%，要想保證送檢合格，是肯定不行得，問題出在哪？

分析解決：用移液槍移取400mg/ml曲克蘆丁溶液2.10ml，注入西林瓶中，然后用1ml注射器（或進(jìn)樣器）小心地將西林瓶中的溶液回吸，發(fā)現(xiàn)溶液量低于2.0ml！這可能是溶液濃度高，粘度大造成移取不準(zhǔn)。調(diào)節(jié)移液槍，使移取量用1ml注射器回吸測量為2ml時為宜。大生產(chǎn)中采用同樣的方法，連續(xù)生產(chǎn)了幾批，平均裝量為101%左右，非常理想。問題2：熱原檢查不合格。

連續(xù)幾批小試（潔凈工作臺操作）及中試（GMP車間生產(chǎn)），產(chǎn)品檢驗，標(biāo)示量、澄明度、無菌等均合格，唯獨熱原不合格。

分析解決：由于以前在潔凈工作臺操作都能保證熱原合格，這次出現(xiàn)問題，開始懷疑工作臺的過濾裝置是否需要清潔（已經(jīng)有1年多未換新了），后來轉(zhuǎn)至車間生產(chǎn)，沒想到又是熱原不合格！經(jīng)冷靜思考，決定從源頭查找，打電話詢問原料供貨廠家，答復(fù)是由于最近生產(chǎn)的貨均發(fā)出去了，所以給發(fā)了一件較早批號的貨，（原料檢驗沒有無菌、熱原項目，也就是說這批原料也是合格品）。重新購買了一批原料，最近批號，并特別強(qiáng)調(diào)在無菌車間分裝，一切OK。

樓主的納洛酮以甘露醇為支架劑，由于本品的規(guī)格很小，作為支架劑的濃度應(yīng)該至少在3%左右才好，低于2%凍不成形很正常。規(guī)格小，而且主藥自身的溶解度很不錯，從一開始就應(yīng)該考慮濃配法進(jìn)行活性炭吸附。本品原料自身的pH在6-7之間，以甘露醇為支架劑的確無法將pH控制在3-4之間，但樓主好像沒有考慮使用其它支架劑而是直接以緩沖鹽來控制，凍干品中加入緩沖鹽通常都會造成低共熔點下降而使凍干難度增大，很多生產(chǎn)廠家的預(yù)凍溫度都難以達(dá)到-40度，低共熔點的下降有時會對生產(chǎn)帶來較大的麻煩。只要支架劑選擇合適，凍干時以稀鹽酸作為pH調(diào)節(jié)計還是可以起到良好效果的，凍干之后也不會發(fā)生pH升高現(xiàn)象。

另外，樓主篩選處方時好像把所有的注意力都集中在工藝方面了，對于處方?jīng)]有做過太多的考察，本人多次試驗證明，鹽酸納洛酮和甘露醇一起凍干后，其產(chǎn)品在高溫下不穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)會顯著增加，而與其他支架劑一起凍干后就不會出現(xiàn)同樣的情況，因此我認(rèn)為甘露醇作為支架劑是不合適的。

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