沸騰制粒技術(shù)總結(jié)

流化床制粒經(jīng)驗(yàn)分享

最近做了好幾個(gè)項(xiàng)目都是涉及流化床制粒的,通過(guò)項(xiàng)目的開(kāi)展和相關(guān)資料的閱讀對(duì)流化床制粒進(jìn)行了一定的總結(jié),分享給大家,希望對(duì)大家有幫助。整個(gè)總結(jié)分為設(shè)備篇（簡(jiǎn)單介紹一下流化床的關(guān)鍵部件）、物料篇（主要介紹流化床制粒所用的各種粘合劑）、工藝篇（對(duì)流化床制粒的幾個(gè)過(guò)程進(jìn)行分別介紹）以及其他一些常見(jiàn)問(wèn)題。如有不足之處,敬請(qǐng)廣大站友指正和補(bǔ)充。

1.設(shè)備篇

一個(gè)完整的流化床設(shè)備包括了空氣處理單元、物料槽、擴(kuò)展槽、過(guò)濾袋、噴液系統(tǒng)(粘合劑制備罐、蠕動(dòng)泵、噴槍)和控制系統(tǒng)等部門(mén)組成,對(duì)其中關(guān)鍵的幾部分進(jìn)行說(shuō)明：

空氣處理單元：流化床制粒所用的空氣必須經(jīng)過(guò)過(guò)濾和除濕(加濕),這里特別要強(qiáng)調(diào)的是除濕(加濕)裝置,空氣的濕度對(duì)流化床的制粒效果會(huì)有顯著的影響,在不同的季節(jié),空氣的濕度顯著不同,冬季1度露點(diǎn)相當(dāng)于每kg空氣中還有4g水,而夏季20度露點(diǎn)相當(dāng)于每kg水中含有15g水,如果沒(méi)有加濕或除濕設(shè)備,那可能導(dǎo)致工藝的重現(xiàn)性差。露點(diǎn)溫度并不是越低越好,低了物料容易產(chǎn)生靜電影響最終收率,還會(huì)導(dǎo)致LOD偏低；太高會(huì)延長(zhǎng)干燥時(shí)間,一般建議控制進(jìn)風(fēng)露點(diǎn)在8-10度左右,10度露點(diǎn)溫度相當(dāng)于每kg空氣中含有8g水,對(duì)于細(xì)粉率極高的物料,可見(jiàn)采用15度左右的露點(diǎn)溫度,可以有效降低靜電和保證流化狀態(tài)。

物料槽：物料占物料槽總體積的35-90%最為合理,粉末制粒后得到的顆粒與起始粉末的堆密度會(huì)略有升高,但是差異不大,所以只要保證開(kāi)始投料量處于物料超最佳體積范圍即可。物料槽的底盤(pán)開(kāi)孔率非常重要,它決定了物料流化時(shí)的壓差,開(kāi)孔率一般為12%,底盤(pán)的孔徑一般為100μm.噴槍：液體在經(jīng)過(guò)霧化后溶液體積擴(kuò)散1000倍左右,噴嘴的口徑大小一般對(duì)制粒效果沒(méi)有太大的影響,溶液型粘合劑建議使用小口徑噴嘴,混懸液和淀粉漿建議使用大孔徑噴嘴。噴嘴的數(shù)量常見(jiàn)的有單噴嘴型,三噴嘴型和六噴嘴型三種,但是要注意多噴嘴型時(shí)每個(gè)噴嘴的噴液范圍不可重疊,否則會(huì)造成粘合劑局部過(guò)量。過(guò)濾袋：常采用聚酯材料,一般為20μm的透過(guò)率,最小可達(dá)到3-5μm,目前也有金屬過(guò)濾器,在制粒時(shí)通過(guò)壓縮空氣反沖出去上面的物料粉末,每個(gè)過(guò)濾器都配有沖洗噴頭,可實(shí)現(xiàn)在線清洗。

版主大宋留言:多謝經(jīng)驗(yàn)分享！2.物料篇

主要是想介紹一下流化床制粒所用的粘合劑（1）淀粉漿：在流化床制粒時(shí),淀粉漿的濃度一般建議在8%一下,需要特別注意的是淀粉漿在不同溫度下的粘度差別非常大,所以用蠕動(dòng)泵噴液時(shí)的速率也會(huì)不同,這邊有個(gè)參數(shù)可供大家參考,建議將淀粉漿加熱至82-86度時(shí)停止加熱,整個(gè)制粒過(guò)程中始終保持溫度大于60度。如果覺(jué)得淀粉漿的粘度低,可以采用混合粘合劑,如6%淀粉漿+3%PVP.

（2）預(yù)膠化淀粉：可以部分溶于冷水,建議濃度5-8%,也可以直接以粉末形式加入處方中,以水作為潤(rùn)濕劑制粒,但是與液體形式相比要達(dá)到相同的粘合效果需2-4倍量

（3）PVPK30：溶于水or乙醇,濃度范圍5-30%,流化床中常用濃度為20%,也可直接加入粉末處方,用水或乙醇作為潤(rùn)濕劑進(jìn)行制粒,但是達(dá)到相同粘合效果所需用量需大大增加。使用PVP作為粘合劑需要特別注意兩點(diǎn),一是含PVP的片劑在儲(chǔ)存后通常會(huì)變硬,所以適合于泡騰片or咀嚼片,而是PVP具有較強(qiáng)的引濕性,如果要避免這一點(diǎn),可以使用PVP的衍生物,如BASF的VA64和ISP的S630,它們的粘性同PVPK30,但是吸濕性大大減小。

（4）PVPK90：常用濃度為3-5%,配制時(shí)溶解速度較慢,制備的顆粒粒徑大,硬度大,不是特別常用。

（5）HPMC：通常使用的是低粘度型號(hào),常見(jiàn)的有Dow的E3和E5,日本信越的pharmacoat603和606,常用水或者水/乙醇作為溶媒,常用濃度10-15%,如果以水為溶媒可以先將HPMC分散于80-90度熱水中,攪拌均勻后加冷水溶解。以水/乙醇混合溶媒可先分散于乙醇中,在加水稀釋溶解。3.工藝篇

流化床整個(gè)制粒過(guò)程主要分為四個(gè)步驟：物料預(yù)熱、噴液、干燥和冷卻,各過(guò)程描述如下：(1)物料預(yù)熱：其實(shí)在物料預(yù)熱之前還有空機(jī)預(yù)熱,空機(jī)預(yù)熱的主要目的有兩個(gè)：一是流化床開(kāi)機(jī)初始的進(jìn)風(fēng)風(fēng)量一般都不穩(wěn)定,通過(guò)空機(jī)預(yù)熱讓設(shè)備運(yùn)行一定時(shí)間后可以保證該參數(shù)趨于穩(wěn)定,避免參數(shù)不穩(wěn)定對(duì)后面物料預(yù)熱造成不利影響；二是通過(guò)機(jī)器預(yù)熱,可以大大減少物料預(yù)熱時(shí)間,提高效率。

物料預(yù)熱階段的參數(shù)設(shè)置建議：開(kāi)始物料細(xì)粉率極高、靜電也比較大,建議在保證物料流化狀態(tài)下采用較低的進(jìn)風(fēng)風(fēng)量,流化床的抖袋頻率盡可能高一點(diǎn)；以物料溫度作為程序的跳轉(zhuǎn)點(diǎn),跳轉(zhuǎn)點(diǎn)的物料溫度因產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)批量的不同略有不同,一般是在45-50度。(2)噴液：建議每次進(jìn)行流化床之前,特別是首次使用一種粘合劑時(shí),先進(jìn)行噴液測(cè)試,記錄噴液曲線,即蠕動(dòng)泵上的標(biāo)示數(shù)對(duì)應(yīng)的噴液速率；觀察在設(shè)定的霧化壓力下粘合劑的霧化狀態(tài),判斷標(biāo)準(zhǔn)：霧化噴液時(shí),手掌與噴液方向垂直快速穿過(guò)整個(gè)噴液面,以手掌上沒(méi)有明顯濕潤(rùn)感為宜。

噴液階段的參數(shù)設(shè)置建議：噴液開(kāi)始階段,物料的粒徑逐漸由小變大,為了保證流化狀態(tài),可以對(duì)進(jìn)風(fēng)風(fēng)量進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整（風(fēng)量由小到大）；過(guò)濾袋的抖袋頻率開(kāi)始噴液時(shí)可以設(shè)置相對(duì)較高,等物料逐漸成顆粒時(shí)可以降低抖袋頻率和時(shí)間。噴液階段一般是以時(shí)間為跳轉(zhuǎn)點(diǎn)。如果是處于工藝摸索階段,建議定時(shí)從流化床取樣口取樣,觀察顆粒狀態(tài),特別是要防止顆粒過(guò)濕,另外,為了保證顆粒質(zhì)量同時(shí)提高生產(chǎn)效率,建議將整個(gè)噴液過(guò)程分為若干個(gè)(一般為2-3個(gè))噴液速率進(jìn)行梯度制粒。定時(shí)記錄系統(tǒng)相關(guān)參數(shù)（包括了進(jìn)風(fēng)風(fēng)量、進(jìn)風(fēng)溫度、排風(fēng)溫度、物料溫度、噴液速率、霧化壓力、物料壓差、過(guò)濾袋壓差、過(guò)濾袋抖袋頻率和時(shí)間等）,一個(gè)好的流化床工藝在每個(gè)噴液速率梯度下均會(huì)有平臺(tái)期,即上述所有的參數(shù)均保持穩(wěn)定。如果系統(tǒng)的參數(shù)在整個(gè)噴液狀態(tài)不停變動(dòng)即使最終制備的顆粒較好,不一定說(shuō)明你工藝較優(yōu),尤其是重現(xiàn)性很可能不佳。

(3)干燥：噴液結(jié)束后,對(duì)物料進(jìn)行干燥,干燥溫度一般不可過(guò)高,否則容易造成過(guò)干燥,在工藝摸索階段一般需要在達(dá)到一定物料溫度時(shí)取樣,測(cè)定顆粒的LOD,當(dāng)LOD在設(shè)定范圍內(nèi)時(shí)干燥結(jié)束,如果不清楚應(yīng)該達(dá)到的LOD值,普通片一般建議1%-1.5%,也看到過(guò)一些產(chǎn)品的LOD定于明顯,但前提是必須保證粘合劑(潤(rùn)濕劑)具有較好的霧化狀態(tài)。

(2)產(chǎn)品之前采用濕法制粒工藝,有無(wú)可能改為流化床制粒？

答：這種轉(zhuǎn)化一般是能實(shí)現(xiàn)的,但是需要特別注意用流化床和濕法制粒機(jī)制備的顆粒性狀差別會(huì)很大,比如堆密度,如果濕法制粒得到的顆粒堆密度為0.7,那么采用流化床制粒后得到的顆粒堆密度一般只能在0.5左右,還有就是濕法制粒的處方轉(zhuǎn)化為流化床制粒后,粘合劑的用量需增加50%左右。不過(guò)緩釋片的制粒還是建議采用濕法,不推薦采用流化床制粒。(3)小劑量的物料如何保證混合均勻性？

答：小劑量藥物一般不推薦采用等量遞加混合均勻后再轉(zhuǎn)入流化床中制粒,可以直接將藥物溶解或混懸于粘合劑中,采用霧化噴入,保證含量均勻。這里需要注意的是在噴液完成后務(wù)必用溶劑潤(rùn)洗容器,否則容易導(dǎo)致含量偏低；如果流化床制粒采用淀粉漿作為粘合劑,

淀粉

漿通常是在加熱后噴入的,所以要保證藥物是熱穩(wěn)定的,如果熱不穩(wěn)定可以將藥物單獨(dú)溶于或混懸于水中在粘合劑之前噴入。

(4)如果物料之間的密度差異大,如何防止在流化床制粒時(shí)的分層？

答：這種案例其實(shí)是不建議用流化床制粒的,但是如果一定需要采用該法,可以先在流化床外混合均勻后轉(zhuǎn)入流化床,運(yùn)行后開(kāi)始階段采用較大的噴液速率進(jìn)行制粒。

(5)如何消除制粒過(guò)程中的靜電？

答：流化床整個(gè)制粒過(guò)程中,靜電最嚴(yán)重階段是物料預(yù)熱階段,如果靜電嚴(yán)重很容易導(dǎo)致物料損失嚴(yán)重。流化床設(shè)備本身會(huì)有一些連接導(dǎo)線減少靜電,除此之外,提高水分含量對(duì)于靜電消除非常有效,在處方中加入少量微粉硅膠對(duì)于靜電的消除也非常有幫助。一些小型流化床設(shè)備的流化室是塑料材質(zhì)的,整個(gè)過(guò)程中靜電都會(huì)很嚴(yán)重,得時(shí)不時(shí)用濕抹布擦擦流化室外部。6熱敏性藥物在使用流化床制粒時(shí)需要注意什么？

答：主要需要注意兩點(diǎn)：一是盡可能降低進(jìn)風(fēng)溫度,是物料溫度不高于限定值；二是盡量提高進(jìn)風(fēng)風(fēng)量,使物料保持較好的硫化狀態(tài),避免底部局部高溫對(duì)物料可能造成的影響。(7)流化床制得的顆粒有那些評(píng)價(jià)參數(shù)？

答：評(píng)價(jià)參數(shù)包括了LOD、堆密度和振實(shí)密度、粒徑分布、流動(dòng)性以及可壓性等,其中前面三個(gè)參數(shù)建議必須測(cè)定。顆粒的最終評(píng)價(jià)還是得基于壓片狀況。

占位,收藏--俺們廠馬上要買流化床了,小型供試驗(yàn)用,正好先學(xué)習(xí)下。嘿嘿

這個(gè)東西一直沒(méi)有操作過(guò),用也是別人操作,不過(guò)最近打算找機(jī)會(huì)去練練手,有些東西手過(guò)一遍要有用得多。

謝謝樓主,呵呵,一般流化床制粒時(shí)間較長(zhǎng),但對(duì)一些粘性大的原料制粒效果比普通濕法制粒好得多,另外HPMC加入處方量純化水中經(jīng)過(guò)電動(dòng)強(qiáng)力攪拌后效果也不錯(cuò)的,PVPK30與K90有時(shí)可以聯(lián)用的,如5%固含量水溶液,其中比例為8：2等。。。國(guó)產(chǎn)設(shè)備一般沒(méi)有除濕(加濕),進(jìn)口設(shè)備的濾袋一般質(zhì)量好些光滑不易跑粉一個(gè)字：好！

當(dāng)年老板叫我上大生產(chǎn)流化床做實(shí)驗(yàn)一次最小量45kg

當(dāng)時(shí)那種感覺(jué)激動(dòng)啊,爽啊,期待啊,盼望��！有機(jī)會(huì)玩大的了！后來(lái)調(diào)試機(jī)器,請(qǐng)了個(gè)高級(jí)工程師過(guò)來(lái),砰的一聲,燒壞了~！一切都白想了!一個(gè)挺大的遺憾�。�！

jdfl888wrote:

謝謝樓主,呵呵,一般流化床制粒時(shí)間較長(zhǎng),但對(duì)一些粘性大的原料制粒效果比普通濕法制粒好得多,另外HPMC加入處方量純化水中經(jīng)過(guò)電動(dòng)強(qiáng)力攪拌后效果也不錯(cuò)的,PVPK30與K有時(shí)可以聯(lián)用的,如5%固含量水溶液,其中比例為8：2等。。。國(guó)產(chǎn)設(shè)備一般沒(méi)有除濕(加濕),進(jìn)口設(shè)備的濾袋一般質(zhì)量好些光滑不易跑粉

對(duì)于粘性大的原料流化床制粒的優(yōu)勢(shì)的確非常明顯,不過(guò)如果輔料的調(diào)節(jié)空間很小,粘壁會(huì)很明顯,有時(shí)物料的收率不高。

HPMC用冷水直接配制我們之前也試過(guò),一些低粘度的還好,但是也得攪拌很長(zhǎng)時(shí)間才能完全溶解,在大生產(chǎn)時(shí)還得加個(gè)過(guò)濾器,防止有未溶解的小塊進(jìn)入噴槍。如果粘度稍高了就不行了,一定得用熱水先分散,用冷水?dāng)嚢柽^(guò)夜發(fā)現(xiàn)還是有小塊,掰開(kāi)一看發(fā)現(xiàn)里面還是干的PVPK30和90聯(lián)用的確是個(gè)好方面,制備的顆粒一般偏硬一點(diǎn)

原來(lái)單位在購(gòu)買流化床的時(shí)候自己也參與考察過(guò)幾家國(guó)產(chǎn)的,的確沒(méi)什么除濕（加濕）設(shè)備,發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室小打小鬧影響不大,但是如果到工業(yè)大生產(chǎn)沒(méi)這部分影響還是挺大的。過(guò)濾袋我們基本不考慮國(guó)產(chǎn)的,不是崇洋媚外,國(guó)產(chǎn)的和進(jìn)口的沒(méi)法比,之前一個(gè)進(jìn)口的過(guò)濾袋破了個(gè)口,拿針補(bǔ)一下,和沒(méi)破的效果一模一樣shiyanruiwrote:

當(dāng)年老板叫我上大生產(chǎn)流化床做實(shí)驗(yàn)

一次最小量45kg

當(dāng)時(shí)那種感覺(jué)激動(dòng)啊,爽啊,期待啊,盼望�。∮袡C(jī)會(huì)玩大的了！后來(lái)調(diào)試機(jī)器,請(qǐng)了個(gè)高級(jí)工程師過(guò)來(lái),砰的一聲,燒壞了~！一切都白想了!一個(gè)挺大的遺憾！��！

流化床的小試轉(zhuǎn)大生產(chǎn)的確很值得研究,自己正準(zhǔn)備在帖子里加上這部分,45kg批量相對(duì)于大生產(chǎn)還是比較小的,我們一般用的批量都是200kg左右,據(jù)說(shuō)山東魯安有一臺(tái)批量試1噸的流化床,用于生產(chǎn)撲熱息痛,老是在想得有多大的進(jìn)風(fēng)風(fēng)量才能把物料給流化起來(lái)啊有經(jīng)驗(yàn)的朋友指點(diǎn)一下,用流化床制粒要向使粒子又圓又硬,從輔料的選擇及工藝參數(shù)角度的注意什么呢?

jing_987wrote:

有經(jīng)驗(yàn)的朋友指點(diǎn)一下,用流化床制粒要向使粒子又圓又硬,從輔料的選擇及工藝參數(shù)角度的注意什么呢?

流化床制得的顆粒堆密度一般都比較小,不可能做的非常硬,建議從下面幾個(gè)方法試試輔料：選用水溶性的填充劑,同時(shí)采用高粘度的粘合劑

工藝：在保證流化狀態(tài)的前提下采用較小的進(jìn)風(fēng)風(fēng)量和霧化壓力wangbaigangwrote:2.物料篇

主要是想介紹一下流化床制粒所用的粘合劑（1）淀粉漿：在流化床制粒時(shí),淀粉漿的濃度一般建議在8%一下,需要特別注意的是淀粉漿在不同溫度下的粘度差別非常大,所以用蠕動(dòng)泵噴液時(shí)的速率也會(huì)不同,這邊有個(gè)參數(shù)可供大家參考,建議將淀粉漿加熱至82-86度時(shí)停止加熱,整個(gè)制粒過(guò)程中始終保持溫度大于60度。如果覺(jué)得淀粉漿的粘度低,可以采用混合粘合劑,如6%淀粉漿+3%PVP.

（2）預(yù)膠化淀粉：可以部分溶于冷水,建議濃度5-8%,也可以直接以粉末形式加入處方中,以水作為潤(rùn)濕劑制粒,但是與液體形式相比要達(dá)到相同的粘合效果需2-4倍量（3）PVPK30：溶于水or乙醇,濃度范圍5-30%,流化床中常用濃度為20%,也可直接加入粉末處方,用水或乙醇作為潤(rùn)濕劑進(jìn)行制粒,但是達(dá)到相同粘合效果所需用量需大大增加。使用PVP作為粘合劑需要特別注意兩點(diǎn),一是含PVP的片劑在儲(chǔ)存后通常會(huì)變硬,所以適合于泡騰片or咀嚼片,而是PVP具有較強(qiáng)的引濕性,如果要避免這一點(diǎn),可以使用PVP的衍生物,如BASF的VA64和ISP的S630,它們的粘性同PVPK30,但是吸濕性大大減小。

（4）PVPK90：常用濃度為3-5%,配制時(shí)溶解速度較慢,制備的顆粒粒徑大,硬度大,不是特別常用。

（5）HPMC：通常使用的是低粘度型號(hào),常見(jiàn)的有Dow的E3和E5,日本信越的pharmacoat603和606,常用水或者水/乙醇作為溶媒,常用濃度10-15%,如果以水為溶媒可以先將HPMC分散于80-90度熱水中,攪拌均勻后加冷水溶解。以水/乙醇混合溶媒可先分散于乙醇中,在加水稀釋溶解。

結(jié)合我的一點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)說(shuō)幾句:

1.如果做顆粒劑,其實(shí)最適合成粒的粘合劑是糊精漿,10%左右即可,也可根據(jù)實(shí)驗(yàn)情況選擇合適的濃度,比較各種粘合劑,其實(shí)糊精漿的粘度不是最大的,但是成粒性是最好的,而且過(guò)程參數(shù)也更容易控制。

如果是充填膠囊或者是壓片用的顆粒,就無(wú)所謂了,水、不同濃度的乙醇,各類濕法制粒常用的粘合劑都可以應(yīng)用

2.PVP,HPMC不是很適用于流化床制粒時(shí)做粘合劑用,這兩個(gè)輔料如果是用乙醇溶,粘度會(huì)比較低,成粒性不是很好,用水溶,粘度大,成粒性好,但是過(guò)程參數(shù)很難控制,尤其是噴霧過(guò)程中,顆粒偏軟,容易導(dǎo)致塌鍋

現(xiàn)在很多膠囊的產(chǎn)品都是用流化床制粒,尤其是中藥膠囊,顆粒充填后,經(jīng)常在膠囊中有“結(jié)棍”現(xiàn)象,如果將制完的顆粒包上一層HPMC的膜,防潮性會(huì)得到很大的提高（其實(shí)就是利用了HPMC的成膜性）,不過(guò)成本就增加的多了

先寫(xiě)這些,晚點(diǎn)繼續(xù)哈

jing_987wrote:

有經(jīng)驗(yàn)的朋友指點(diǎn)一下,用流化床制粒要向使粒子又圓又硬,從輔料的選擇及工藝參數(shù)角度的注意什么呢?

是用切噴制粒就可以了

但是要把切噴用好,也不是很容易滴,5～10批做下來(lái),應(yīng)該差不多了太好了。謝謝

請(qǐng)教樓主一個(gè)問(wèn)題,最近用流化床包衣,包衣液位混懸液,里面含有二氧化硅,經(jīng)常造成噴頭堵塞,但這個(gè)輔料作用又很重要,不可能更換。想問(wèn)一下用什么辦法可以解決堵槍的問(wèn)題�。勘救艘彩莿倓偨佑|流化床,經(jīng)驗(yàn)實(shí)在不多,希望樓主能知道一下啊

請(qǐng)教樓主一個(gè)問(wèn)題,最近用流化床包衣,包衣液位混懸液,里面含有二氧化硅,經(jīng)常造成噴頭堵塞,但這個(gè)輔料作用又很重要,不可能更換。想問(wèn)一下用什么辦法可以解決堵槍的問(wèn)題�。勘救艘彩莿倓偨佑|流化床,經(jīng)驗(yàn)實(shí)在不多,希望樓主能知道一下啊

我能解決：1.氣路問(wèn)題2.粘合劑問(wèn)題3.流化溫度

13815940015

suxiaoxiao35wrote:

請(qǐng)教樓主一個(gè)問(wèn)題,最近用流化床包衣,包衣液位混懸液,里面含有二氧化硅,經(jīng)常造成噴頭堵塞,但這個(gè)輔料作用又很重要,不可能更換。想問(wèn)一下用什么辦法可以解決堵槍的問(wèn)題��？本人也是剛剛接觸流化床,經(jīng)驗(yàn)實(shí)在不多,希望樓主能知道一下啊

首先覺(jué)得站友應(yīng)該考察是否真的是微粉硅膠導(dǎo)致堵塞噴頭的,一般如滑石粉之類的成分才更容易產(chǎn)生這種現(xiàn)象

包衣液經(jīng)過(guò)篩網(wǎng)過(guò)濾可以大大降低噴頭堵塞的幾率,建議用60目或者80目的篩。此外還可以從如下兩個(gè)方法改進(jìn)

1、在整個(gè)包衣過(guò)程中包衣液要持續(xù)攪拌（這個(gè)估計(jì)你已經(jīng)這么做了）

2、不知道你用的什么型號(hào)的微粉硅膠,盡可能采用超細(xì)粒徑的型號(hào),重點(diǎn)推薦Degussa的謝謝,很有用！學(xué)習(xí)了,謝謝wangbaigangwrote:

首先覺(jué)得站友應(yīng)該考察是否真的是微粉硅膠導(dǎo)致堵塞噴頭的,一般如滑石粉之類的成分才更容易產(chǎn)生這種現(xiàn)象

包衣液經(jīng)過(guò)篩網(wǎng)過(guò)濾可以大大降低噴頭堵塞的幾率,建議用60目或者80目的篩。此外還可以從如下兩個(gè)方法改進(jìn)

1、在整個(gè)包衣過(guò)程中包衣液要持續(xù)攪拌（這個(gè)估計(jì)你已經(jīng)這么做了）

2、不知道你用的什么型號(hào)的微粉硅膠,盡可能采用超細(xì)粒徑的型號(hào),重點(diǎn)推薦Degussa的

謝謝您的解答！

試過(guò)不加硅膠,結(jié)果和流暢,但包出來(lái)效果不好；第二種方法還沒(méi)試過(guò),有結(jié)果了再跟大家匯報(bào)樓主真是有心人,最近正要學(xué)習(xí)流化床,謝謝啊！

擴(kuò)展閱讀：③ 沸騰制粒技術(shù)總結(jié)

流化床制粒經(jīng)驗(yàn)分享

最近做了好幾個(gè)項(xiàng)目都是涉及流化床制粒的,通過(guò)項(xiàng)目的開(kāi)展和相關(guān)資料的閱讀對(duì)流化床制粒進(jìn)行了一定的總結(jié),分享給大家,希望對(duì)大家有幫助。整個(gè)總結(jié)分為

設(shè)備篇（簡(jiǎn)單介紹一下流化床的關(guān)鍵部件）、

物料篇（主要介紹流化床制粒所用的各種粘合劑）、

工藝篇（對(duì)流化床制粒的幾個(gè)過(guò)程進(jìn)行分別介紹）以及其他一些常見(jiàn)問(wèn)題。如有不足之處,敬請(qǐng)廣大站友指正和補(bǔ)充。

1.設(shè)備篇

一個(gè)完整的流化床設(shè)備包括了空氣處理單元、物料槽、擴(kuò)展槽、過(guò)濾袋、噴液系統(tǒng)(粘合劑制備罐、蠕動(dòng)泵、噴槍)和控制系統(tǒng)等部門(mén)組成,對(duì)其中關(guān)鍵的幾部分進(jìn)行說(shuō)明：

空氣處理單元：流化床制粒所用的空氣必須經(jīng)過(guò)過(guò)濾和除濕(加濕),這里特別要強(qiáng)調(diào)的是除濕(加濕)裝置,空氣的濕度對(duì)流化床的制粒效果會(huì)有顯著的影響,在不同的季節(jié),空氣的濕度顯著不同,冬季1度露點(diǎn)相當(dāng)于每kg空氣中還有4g水,而夏季20度露點(diǎn)相當(dāng)于每kg水中含有15g水,如果沒(méi)有加濕或除濕設(shè)備,那可能導(dǎo)致工藝的重現(xiàn)性差。露點(diǎn)溫度并不是越低越好,低了物料容易產(chǎn)生靜電影響最終收率,還會(huì)導(dǎo)致LOD偏低；太高會(huì)延長(zhǎng)干燥時(shí)間,一般建議控制進(jìn)風(fēng)露點(diǎn)在8-10度左右,10度露點(diǎn)溫度相當(dāng)于每kg空氣中含有8g水,對(duì)于細(xì)粉率極高的物料,可見(jiàn)采用15度左右的露點(diǎn)溫度,可以有效降低靜電和保證流化狀態(tài)。

物料槽：物料占物料槽總體積的35-90%最為合理,粉末制粒后得到的顆粒與起始粉末的堆密度會(huì)略有升高,但是差異不大,所以只要保證開(kāi)始投料量處于物料超最佳體積范圍即可。物料槽的底盤(pán)開(kāi)孔率非常重要,它決定了物料流化時(shí)的壓差,開(kāi)孔率一般為12%,底盤(pán)的孔徑一般為100μm.噴槍：液體在經(jīng)過(guò)霧化后溶液體積擴(kuò)散1000倍左右,噴嘴的口徑大小一般對(duì)制粒效果沒(méi)有太大的影響,溶液型粘合劑建議使用小口徑噴嘴,混懸液和淀粉漿建議使用大孔徑噴嘴。噴嘴的數(shù)量常見(jiàn)的有單噴嘴型,三噴嘴型和六噴嘴型三種,但是要注意多噴嘴型時(shí)每個(gè)噴嘴的噴液范圍不可重疊,否則會(huì)造成粘合劑局部過(guò)量。過(guò)濾袋：常采用聚酯材料,一般為20μm的透過(guò)率,最小可達(dá)到3-5μm,目前也有金屬過(guò)濾器,在制粒時(shí)通過(guò)壓縮空氣反沖出去上面的物料粉末,每個(gè)過(guò)濾器都配有沖洗噴頭,可實(shí)現(xiàn)在線清洗。

2.物料篇

主要是想介紹一下流化床制粒所用的粘合劑

（1）淀粉漿：在流化床制粒時(shí),淀粉漿的濃度一般建議在8%一下,需要特別注意的是淀粉漿在不同溫度下的粘度差別非常大,所以用蠕動(dòng)泵噴液時(shí)的速率也會(huì)不同,這邊有個(gè)參數(shù)可供大家參考,建議將淀粉漿加熱至82-86度時(shí)停止加熱,整個(gè)制粒過(guò)程中始終保持溫度大于60度。如果覺(jué)得淀粉漿的粘度低,可以采用混合粘合劑,如6%淀粉漿+3%PVP.

（2）預(yù)膠化淀粉：可以部分溶于冷水,建議濃度5-8%,也可以直接以粉末形式加入處方中,以水作為潤(rùn)濕劑制粒,但是與液體形式相比要達(dá)到相同的粘合效果需2-4倍量

（3）PVPK30：溶于水or乙醇,濃度范圍5-30%,流化床中常用濃度為20%,也可直接加入粉末處方,用水或乙醇作為潤(rùn)濕劑進(jìn)行制粒,但是達(dá)到相同粘合效果所需用量需大大增加。使用PVP作為粘合劑需要特別注意兩點(diǎn),一是含PVP的片劑在儲(chǔ)存后通常會(huì)變硬,所以適合于泡騰片or咀嚼片,而是PVP具有較強(qiáng)的引濕性,如果要避免這一點(diǎn),可以使用PVP的衍生物,如BASF的VA64和ISP的S630,它們的粘性同PVPK30,但是吸濕性大大減小。

（4）PVPK90：常用濃度為3-5%,配制時(shí)溶解速度較慢,制備的顆粒粒徑大,硬度大,不是特別常用。

（5）HPMC：通常使用的是低粘度型號(hào),常見(jiàn)的有Dow的E3和E5,日本信越的pharmacoat603和606,常用水或者水/乙醇作為溶媒,常用濃度10-15%,如果以水為溶媒可以先將HPMC分散于80-90度熱水中,攪拌均勻后加冷水溶解。以水/乙醇混合溶媒可先分散于乙醇中,在加水稀釋溶解。3.工藝篇

流化床整個(gè)制粒過(guò)程主要分為四個(gè)步驟：物料預(yù)熱、噴液、干燥和冷卻,各過(guò)程描述如下：(1)物料預(yù)熱：其實(shí)在物料預(yù)熱之前還有空機(jī)預(yù)熱,

空機(jī)預(yù)熱的主要目的有兩個(gè)：

一是流化床開(kāi)機(jī)初始的進(jìn)風(fēng)風(fēng)量一般都不穩(wěn)定,通過(guò)空機(jī)預(yù)熱讓設(shè)備運(yùn)行一定時(shí)間后可以保證該參數(shù)趨于穩(wěn)定,避免參數(shù)不穩(wěn)定對(duì)后面物料預(yù)熱造成不利影響；二是通過(guò)機(jī)器預(yù)熱,可以大大減少物料預(yù)熱時(shí)間,提高效率。

物料預(yù)熱階段的參數(shù)設(shè)置建議：由于開(kāi)始物料細(xì)粉率極高、靜電也比較大,建議在保證物料流化狀態(tài)下采用較低的進(jìn)風(fēng)風(fēng)量,流化床的抖袋頻率盡可能高一點(diǎn)；以物料溫度作為程序的跳轉(zhuǎn)點(diǎn),跳轉(zhuǎn)點(diǎn)的物料溫度因產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)批量的不同略有不同,一般是在45-50度。(2)噴液：建議每次進(jìn)行流化床之前,特別是首次使用一種粘合劑時(shí),先進(jìn)行噴液測(cè)試,記錄噴液曲線,即蠕動(dòng)泵上的標(biāo)示數(shù)對(duì)應(yīng)的噴液速率；觀察在設(shè)定的霧化壓力下粘合劑的霧化狀態(tài),判斷標(biāo)準(zhǔn)：霧化噴液時(shí),手掌與噴液方向垂直快速穿過(guò)整個(gè)噴液面,以手掌上沒(méi)有明顯濕潤(rùn)感為宜。

噴液階段的參數(shù)設(shè)置建議：噴液開(kāi)始階段,物料的粒徑逐漸由小變大,為了保證流化狀態(tài),可以對(duì)進(jìn)風(fēng)風(fēng)量進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整（風(fēng)量由小到大）；過(guò)濾袋的抖袋頻率開(kāi)始噴液時(shí)可以設(shè)置相對(duì)較高,等物料逐漸成顆粒時(shí)可以降低抖袋頻率和時(shí)間。噴液階段一般是以時(shí)間為跳轉(zhuǎn)點(diǎn)。如果是處于工藝摸索階段,建議定時(shí)從流化床取樣口取樣,觀察顆粒狀態(tài),特別是要防止顆粒過(guò)濕,另外,為了保證顆粒質(zhì)量同時(shí)提高生產(chǎn)效率,建議將整個(gè)噴液過(guò)程分為若干個(gè)(一般為2-3個(gè))噴液速率進(jìn)行梯度制粒。定時(shí)記錄系統(tǒng)相關(guān)參數(shù)（包括了進(jìn)風(fēng)風(fēng)量、進(jìn)風(fēng)溫度、排風(fēng)溫度、物料溫度、噴液速率、霧化壓力、物料壓差、過(guò)濾袋壓差、過(guò)濾袋抖袋頻率和時(shí)間等）,一個(gè)好的流化床工藝在每個(gè)噴液速率梯度下均會(huì)有平臺(tái)期,即上述所有的參數(shù)均保持穩(wěn)定。如果系統(tǒng)的參數(shù)在整個(gè)噴液狀態(tài)不停變動(dòng)即使最終制備的顆粒較好,不一定說(shuō)明你工藝較優(yōu),尤其是重現(xiàn)性很可能不佳。

(3)干燥：噴液結(jié)束后,對(duì)物料進(jìn)行干燥,干燥溫度一般不可過(guò)高,否則容易造成過(guò)干燥,在工藝摸索階段一般需要在達(dá)到一定物料溫度時(shí)取樣,測(cè)定顆粒的LOD,當(dāng)LOD在設(shè)定范圍內(nèi)時(shí)干燥結(jié)束,如果不清楚應(yīng)該達(dá)到的LOD值,普通片一般建議1%-1.5%,也看到過(guò)一些產(chǎn)品的LOD定于答：可以采用的方法包括：降低進(jìn)風(fēng)風(fēng)量、增加噴液速率、降低霧化壓力,后二者效果更為明顯,但前提是必須保證粘合劑(潤(rùn)濕劑)具有較好的霧化狀態(tài)。

(2)產(chǎn)品之前采用濕法制粒工藝,有無(wú)可能改為流化床制粒？

答：這種轉(zhuǎn)化一般是能實(shí)現(xiàn)的,但是需要特別注意用流化床和濕法制粒機(jī)制備的顆粒性狀差別會(huì)很大,比如堆密度,如果濕法制粒得到的顆粒堆密度為0.7,那么采用流化床制粒后得到的顆粒堆密度一般只能在0.5左右,還有就是濕法制粒的處方轉(zhuǎn)化為流化床制粒后,粘合劑的用量需增加50%左右。不過(guò)緩釋片的制粒還是建議采用濕法,不推薦采用流化床制粒。

(3)小劑量的物料如何保證混合均勻性？

答：小劑量藥物一般不推薦采用等量遞加混合均勻后再轉(zhuǎn)入流化床中制粒,可以直接將藥物溶解或混懸于粘合劑中,采用霧化噴入,保證含量均勻。這里需要注意的是在噴液完成后務(wù)必用溶劑潤(rùn)洗容器,否則容易導(dǎo)致含量偏低；如果流化床制粒采用淀粉漿作為粘合劑,因?yàn)榈矸蹪{通常是在加熱后噴入的,所以要保證藥物是熱穩(wěn)定的,如果熱不穩(wěn)定可以將藥物單獨(dú)溶于或混懸于水中在粘合劑之前噴入。

(4)如果物料之間的密度差異大,如何防止在流化床制粒時(shí)的分層？

答：這種案例其實(shí)是不建議用流化床制粒的,但是如果一定需要采用該法,可以先在流化床外混合均勻后轉(zhuǎn)入流化床,運(yùn)行后開(kāi)始階段采用較大的噴液速率進(jìn)行制粒。

(5)如何消除制粒過(guò)程中的靜電？

答：流化床整個(gè)制粒過(guò)程中,靜電最嚴(yán)重階段是物料預(yù)熱階段,如果靜電嚴(yán)重很容易導(dǎo)致物料損失嚴(yán)重。流化床設(shè)備本身會(huì)有一些連接導(dǎo)線減少靜電,除此之外,提高水分含量對(duì)于靜電消除非常有效,在處方中加入少量微粉硅膠對(duì)于靜電的消除也非常有幫助。一些小型流化床設(shè)備的流化室是塑料材質(zhì)的,整個(gè)過(guò)程中靜電都會(huì)很嚴(yán)重,得時(shí)不時(shí)用濕抹布擦擦流化室外部。

(6)熱敏性藥物在使用流化床制粒時(shí)需要注意什么？

答：主要需要注意兩點(diǎn)：一是盡可能降低進(jìn)風(fēng)溫度,是物料溫度不高于限定值；二是盡量提高進(jìn)風(fēng)風(fēng)量,使物料保持較好的流化狀態(tài),避免底部局部高溫對(duì)物料可能造成的影響。

(7)流化床制得的顆粒有那些評(píng)價(jià)參數(shù)？

答：評(píng)價(jià)參數(shù)包括了LOD、堆密度和振實(shí)密度、粒徑分布、流動(dòng)性以及可壓性等,其中前面三個(gè)參數(shù)建議必須測(cè)定。顆粒的最終評(píng)價(jià)還是得基于壓片狀況。

一般流化床制粒時(shí)間較長(zhǎng),但對(duì)一些粘性大的原料制粒效果比普通濕法制粒好得多,另外HPMC加入處方量純化水中經(jīng)過(guò)電動(dòng)強(qiáng)力攪拌后效果也不錯(cuò)的,PVPK30與K90有時(shí)可以聯(lián)用的,如5%固含量水溶液,其中比例為8：2等。。。國(guó)產(chǎn)設(shè)備一般沒(méi)有除濕(加濕),進(jìn)口設(shè)備的濾袋一般質(zhì)量好些光滑不易跑粉

對(duì)于粘性大的原料流化床制粒的優(yōu)勢(shì)的確非常明顯,不過(guò)如果輔料的調(diào)節(jié)空間很小,粘壁會(huì)很明顯,有時(shí)物料的收率不高。

HPMC用冷水直接配制我們之前也試過(guò),一些低粘度的還好,但是也得攪拌很長(zhǎng)時(shí)間才能完全溶解,在大生產(chǎn)時(shí)還得加個(gè)過(guò)濾器,防止有未溶解的小塊進(jìn)入噴槍。如果粘度稍高了就不行了,一定得用熱水先分散,用冷水?dāng)嚢柽^(guò)夜發(fā)現(xiàn)還是有小塊,掰開(kāi)一看發(fā)現(xiàn)里面還是干的PVPK30和90聯(lián)用的確是個(gè)好方面,制備的顆粒一般偏硬一點(diǎn)

原來(lái)單位在購(gòu)買流化床的時(shí)候自己也參與考察過(guò)幾家國(guó)產(chǎn)的,的確沒(méi)什么除濕（加濕）設(shè)備,發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室小打小鬧影響不大,但是如果到工業(yè)大生產(chǎn)沒(méi)這部分影響還是挺大的。

過(guò)濾袋我們基本不考慮國(guó)產(chǎn)的,不是崇洋媚外,國(guó)產(chǎn)的和進(jìn)口的沒(méi)法比,之前一個(gè)進(jìn)口的過(guò)濾袋破了個(gè)口,拿針補(bǔ)一下,和沒(méi)破的效果一模一樣

流化床的小試轉(zhuǎn)大生產(chǎn)的確很值得研究,自己正準(zhǔn)備在帖子里加上這部分,45kg批量相對(duì)于大生產(chǎn)還是比較小的,我們一般用的批量都是200kg左右,據(jù)說(shuō)山東魯安有一臺(tái)批量試1噸的流化床,用于生產(chǎn)撲熱息痛,老是在想得有多大的進(jìn)風(fēng)風(fēng)量才能把物料給流化起來(lái)啊

有經(jīng)驗(yàn)的朋友指點(diǎn)一下,用流化床制粒要向使粒子又圓又硬,從輔料的選擇及工藝參數(shù)角度的注意什么呢?

jing_987wrote:

有經(jīng)驗(yàn)的朋友指點(diǎn)一下,用流化床制粒要向使粒子又圓又硬,從輔料的選擇及工藝參數(shù)角度的注意什么呢?

流化床制得的顆粒堆密度一般都比較小,不可能做的非常硬,建議從下面幾個(gè)方法試試輔料：選用水溶性的填充劑,同時(shí)采用高粘度的粘合劑

工藝：在保證流化狀態(tài)的前提下采用較小的進(jìn)風(fēng)風(fēng)量和霧化壓力wangbaigangwrote:

結(jié)合我的一點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)說(shuō)幾句:

1.如果做顆粒劑,其實(shí)最適合成粒的粘合劑是糊精漿,10%左右即可,也可根據(jù)實(shí)驗(yàn)情況選擇合適的濃度,比較各種粘合劑,其實(shí)糊精漿的粘度不是最大的,但是成粒性是最好的,而且過(guò)程參數(shù)也更容易控制。

如果是充填膠囊或者是壓片用的顆粒,就無(wú)所謂了,水、不同濃度的乙醇,各類濕法制粒常用的粘合劑都可以應(yīng)用

2.PVP,HPMC不是很適用于流化床制粒時(shí)做粘合劑用,這兩個(gè)輔料如果是用乙醇溶,粘度會(huì)比較低,成粒性不是很好,用水溶,粘度大,成粒性好,但是過(guò)程參數(shù)很難控制,尤其是噴霧過(guò)程中,顆粒偏軟,容易導(dǎo)致塌鍋

現(xiàn)在很多膠囊的產(chǎn)品都是用流化床制粒,尤其是中藥膠囊,顆粒充填后,經(jīng)常在膠囊中有“結(jié)棍”現(xiàn)象,如果將制完的顆粒包上一層HPMC的膜,防潮性會(huì)得到很大的提高（其實(shí)就是利用了HPMC的成膜性）,不過(guò)成本就增加的多了

是用切噴制粒就可以了但是要把切噴用好,也不是很容易滴,5～10批做下來(lái),應(yīng)該差不多了太好了。謝謝

請(qǐng)教樓主一個(gè)問(wèn)題,最近用流化床包衣,包衣液位混懸液,里面含有二氧化硅,經(jīng)常造成噴頭堵塞,但這個(gè)輔料作用又很重要,不可能更換。想問(wèn)一下用什么辦法可以解決堵槍的問(wèn)題�。勘救艘彩莿倓偨佑|流化床,經(jīng)驗(yàn)實(shí)在不多,希望樓主能知道一下啊

我能解決：1.氣路問(wèn)題2.粘合劑問(wèn)題3.流化溫度

首先覺(jué)得站友應(yīng)該考察是否真的是由于微粉硅膠導(dǎo)致堵塞噴頭的,一般如滑石粉之類的成分才更容易產(chǎn)生這種現(xiàn)象

包衣液經(jīng)過(guò)篩網(wǎng)過(guò)濾可以大大降低噴頭堵塞的幾率,建議用60目或者80目的篩。此外還可以從如下兩個(gè)方法改進(jìn)

1、在整個(gè)包衣過(guò)程中包衣液要持續(xù)攪拌（這個(gè)估計(jì)你已經(jīng)這么做了）

2、不知道你用的什么型號(hào)的微粉硅膠,盡可能采用超細(xì)粒徑的型號(hào),重點(diǎn)推薦Degussa的

謝謝您的解答！

試過(guò)不加硅膠,結(jié)果和流暢,但包出來(lái)效果不好；第二種方法還沒(méi)試過(guò),有結(jié)果了再跟大家匯報(bào)樓主真是有心人,最近正要學(xué)習(xí)流化床,謝謝�。�

友情提示：本文中關(guān)于《沸騰制粒技術(shù)總結(jié)》給出的范例僅供您參考拓展思維使用，沸騰制粒技術(shù)總結(jié)：該篇文章建議您自主創(chuàng)作。

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