化學(xué)院藥物化學(xué)考試重點(diǎn)總結(jié)

苯巴比妥：巴比妥類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥構(gòu)效關(guān)系（解釋影響因素）

1．5位雙取代才有活性，總碳數(shù)4-8最好2．3位有甲基取代起效快3．2位硫取代起效快

影響藥物作用的因素：1）解離常數(shù)及油水分配系數(shù)的影響；2）體內(nèi)代謝對(duì)藥物的影響。

（1）解離常數(shù)及油水分配系數(shù)的影響。藥物要在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又要通過(guò)脂質(zhì)的生物膜達(dá)到作用部位發(fā)揮藥效，要求藥物一定的油水分配系數(shù)和適宜的解離度。解離常數(shù)及油水分配系數(shù)的不同導(dǎo)致藥物吸收速度不同、到達(dá)作用部位藥量不同，影響藥物作用強(qiáng)度快慢不同。如巴比妥酸解離常數(shù)較大，在生理?xiàng)l件下，99%以上呈離子型，無(wú)鎮(zhèn)靜催眠作用，苯巴比妥和己鎖巴比妥分子型分別為50%和91%，能發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，但己鎖巴比妥比苯巴比妥作用快。油水分配系數(shù)過(guò)大，則有驚厥作用。如5位雙取代總碳數(shù)超過(guò)8，導(dǎo)致化合物有驚厥作用。

（2）體內(nèi)代謝對(duì)藥物的影響。藥物在體內(nèi)代謝快，作用時(shí)間就短，反之較長(zhǎng)。5位取代基的氧化是巴比妥類(lèi)藥物的主要代謝途徑，當(dāng)取代基為飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)不易代謝作用時(shí)間長(zhǎng)，如苯巴比妥；為支鏈烷烴或不飽和烴基時(shí)易代謝作用時(shí)間短，如環(huán)己烯巴比妥。地西泮（安定）：苯二氮類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥苯妥因鈉：抗癲癇藥

普羅加比：前藥型的擬氨基丁酸類(lèi)抗癲癇藥鹽酸氯丙嗪：吩噻嗪類(lèi)抗精神病藥氟奮乃靜：抗精神病藥氯普噻噸：噻噸類(lèi)抗精神病藥舒必利：苯甲酰胺類(lèi)抗精神病藥

嗎啡：生物堿類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，含酚羥基和胺，為兩性化合物哌替啶：哌啶類(lèi)合成鎮(zhèn)痛藥

咖啡因：黃嘌呤類(lèi)生物堿、中樞興奮藥：硫酸阿托品：抗膽堿藥合成CHO+CHONH2+COOCH3OCOOCH3AcOOClNH3COOCNNCOOCH3ONONOAcOHOOOOOH麻黃堿：擬腎上腺素藥臨床用途:用于支氣管哮喘、鼻塞等苯海拉明：氨基醚類(lèi)組胺H1受體拮抗劑（乘暈寧組成，優(yōu)點(diǎn)）馬來(lái)酸氯苯那敏（撲爾敏）：丙胺類(lèi)組胺H1受體拮抗劑氯雷他定：三環(huán)類(lèi)組胺H1受體拮抗劑，非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥

普魯卡因：局麻藥合成

ONa2Cr2O7O2NOOO2NN1Fe,HCl2HClH2NH2SO4O2NOONOHHON二甲苯.HCl

利多卡因（局麻藥和抗心律失常）硝苯地平：二氫吡啶類(lèi)（DHP）鈣拮抗劑

利舍平（利血平）作用于交感神經(jīng)末梢的抗高血壓藥卡托普利：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

奎尼丁普魯卡因胺利多卡因：抗心律失常藥普萘洛爾：β-受體阻滯劑、合成；

OClOONH2OH+OHOHNHClOHOHN.HCl

美托洛爾：選擇性β1-受體阻滯劑氫氯噻嗪：磺胺類(lèi)及苯并噻嗪類(lèi)利尿藥甲苯磺丁脲：磺酰脲類(lèi)口服降血糖藥第六章

抗?jié)�瘍藥雷尼替�。哼秽��?lèi)H2受體拮抗劑

奧美拉唑（洛賽克）：質(zhì)子泵抑制劑

昂丹司瓊：止吐藥

甲氧普胺、多潘立酮（嗎丁啉）：促動(dòng)力藥，止吐藥第七章

阿斯匹林：水楊酸類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥作用原因：

解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎機(jī)制都與抑制前列腺素（Prostaglandine，PG）在體內(nèi)的生物合成有關(guān)。研究表明前列腺素是一類(lèi)致熱物質(zhì)，其中前列腺素E2（PGE2）的致熱作用最強(qiáng)。前列腺素雖然本身致痛作用較弱．但能增強(qiáng)其它致痛物質(zhì)如緩激肽、5-羥色胺、組胺等的致痛作用，加重疼痛。此外，前列腺素也是一類(lèi)炎癥介質(zhì)。因此解熱鎮(zhèn)痛藥是通過(guò)抑制花生四烯酸環(huán)氧合酶、阻斷前列腺素的生物合成而達(dá)到消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用的。

副反應(yīng)的主要原因：

（1）由于它是環(huán)氧化酶不可逆抑制劑，抑制了胃粘膜內(nèi)前列腺素PGI2的生物合成，從而造成胃潰瘍甚至胃出血。

（2）阿司匹林及水楊酸酸性較強(qiáng)，易造成對(duì)胃腸道刺激副作用。保存及雜質(zhì)來(lái)源：

1、在阿司匹林的合成過(guò)程中可能有乙酰水楊酸酐副產(chǎn)物生成，該微量雜質(zhì)可引起過(guò)敏反應(yīng)，故應(yīng)檢查其含量。

2、在干燥空氣中較穩(wěn)完，遇濕氣即緩緩水解生成水楊酸和乙酸，遇堿和加熱水解更快。故本品應(yīng)置于密閉容器中于干燥處貯存。阿司匹林成品中由于原料殘存或貯存時(shí)保管不當(dāng)，可能含有過(guò)多水楊酸雜質(zhì)，該雜質(zhì)不僅對(duì)人體有毒性，而且較易氧化成一系列醌式有色物質(zhì)，因此顏色逐漸變?yōu)榈�黃、紅棕甚至黑色。該雜質(zhì)可采用與鐵鹽產(chǎn)生紫堇色檢查。

貝諾酯（Benorilate，撲炎痛，苯樂(lè)來(lái)）是采用前藥原理和拼合原理將阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚成酯而得對(duì)胃腸道刺激性較小，用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其它發(fā)熱所引起的疼痛，特別適合于兒童。拼合原理指將具有協(xié)同作用的藥物，經(jīng)互相聯(lián)結(jié)而成新藥對(duì)乙酰氨基酚：乙酰苯胺類(lèi)

吲哚美辛（消炎痛）：吲哚乙酸類(lèi)非甾體抗炎藥第八章

環(huán)磷酰胺：前藥型氮芥類(lèi)抗癌藥

５－氟尿嘧啶：是生物電子等排原理和代謝拮抗原理設(shè)計(jì)的抗代謝藥物抗腫瘤藥紫杉醇：天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤藥物順鉑：金屬配合物抗腫瘤藥物第九章

β-內(nèi)酰胺抗生素：是通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞破裂死亡，主要包括青霉素類(lèi)、頭孢類(lèi)和非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素

青霉素在長(zhǎng)期臨床應(yīng)用中，充分暴露出許多缺點(diǎn)：對(duì)酸不穩(wěn)定，只能注射給藥，不能口服；抗菌譜比較狹窄，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌效果比對(duì)革蘭氏陰性菌的效果好，在使用過(guò)程中．細(xì)菌逐漸產(chǎn)生一些分解酶使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性；有嚴(yán)重的過(guò)敏性反應(yīng)。為了克服青霉素的諸多缺點(diǎn)，人們對(duì)青霉素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成大量半合成青霉素衍生物，得到一些臨床效果較好的可口服、廣譜、耐酶的半合成青霉素。苯唑西林：耐酸耐酶的半合成青霉素氨芐西林：廣譜的半合成青霉素頭孢菌素與青霉素相比優(yōu)點(diǎn)：頭孢氨芐

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：紅霉素

氨基糖苷類(lèi)：鏈霉素：抗結(jié)核，副作用四環(huán)素：副作用氯霉素：副作用第十章

磺胺嘧啶：磺胺類(lèi)抗菌藥物，構(gòu)效關(guān)系：

1、對(duì)氨基苯磺酰胺基是必需的基本結(jié)構(gòu)，即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處于對(duì)位，而鄰位或間位異構(gòu)體無(wú)抑菌活性。

2、芳伯氨基上的取代基對(duì)抑菌活性有較大的影響，多數(shù)磺胺藥沒(méi)有取代基，如有取代基者，必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，如RCONH-、-RN=N-、-NO2等，否則無(wú)效。

3、磺酰胺基單取代可使抑菌作用增強(qiáng)；以雜環(huán)取代時(shí)抑菌作用明顯增強(qiáng)，而雙取代化合物一般喪失活性。4、苯環(huán)被其它芳環(huán)取代或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)．抑菌活性降低或喪失。

代謝拮抗原理：就是設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物竟?fàn)幮曰蚋蓴_基本代謝物的被利用，或摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成，從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)。

甲氧芐啶：抑制二氫葉酸還原酶的廣譜抗菌藥，常用作抗菌增效劑。

其作用機(jī)制為可逆性抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過(guò)程受阻，影響輔酶F的形成，從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，使其生長(zhǎng)繁殖受到抑制。與磺胺類(lèi)藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷，從而使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，同時(shí)，使對(duì)細(xì)菌的耐藥性減少。

諾氟沙星：喹諾酮類(lèi)抗菌藥構(gòu)效關(guān)系

（1）N-l位若為脂肪烴基取代時(shí)，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羥乙基中，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。若為脂環(huán)烴取代時(shí)，在環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、l（或2）-甲基環(huán)丙基中，其抗菌作用最好的取代基為環(huán)丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。若為苯取代時(shí)，其抗菌活性與乙基相似。

（2）4-羰基和3-羧基是必需的基本結(jié)構(gòu)，被其他取代基取代時(shí)活性消失。（3）6位取代基對(duì)活性影響很大，氟最好。

（4）7位引入取代基明顯增大活性，哌嗪基＞二甲氨基＞甲基＞鹵素＞氫，哌嗪最好（5）8位引入取代基對(duì)紫外光穩(wěn)定，減小光毒性，以氟為最佳利福平：抗結(jié)核藥異煙肼：抗結(jié)核藥

硝酸益康唑：抗真菌藥，合成ClClClCHCOCl2AlCl3ClOClClLiAlH4HOClClCH3ONaClHNNClClHONNClClClClOClNN

三氮唑核苷：核苷類(lèi)抗病毒藥

奎寧：抗瘧疾藥（優(yōu)奎寧：碳酸乙酯奎寧，前藥）青蒿素：我國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的抗瘧疾藥第十一章

甾體骨架：雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷己烯雌酚：雌激素丙酸睪酮：雄激素苯丙酸諾龍：同化激素

腎上腺皮質(zhì)激素：氫化可的松、地塞米松第十二章

VC具有烯二醇結(jié)構(gòu)，顯酸性。有四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。四個(gè)異構(gòu)體中以L(fǎng)（＋）-抗壞血酸的活性最高。VC水溶液中加入硝酸銀試液，即產(chǎn)生銀的黑色沉淀，可用于VC的鑒別

維生素C被空氣中的氧所氧化，生成去氫抗壞血酸。去氫抗壞血酸在無(wú)氧條件下就容易發(fā)生脫水和水解反應(yīng)。在酸性介質(zhì)中受質(zhì)子催化反應(yīng)速度比在堿性介質(zhì)中快，進(jìn)而脫酸生成呋喃甲醛，呋喃甲醛易于聚合而呈現(xiàn)黃色斑點(diǎn)。這是本品在生產(chǎn)貯存過(guò)程中變色的主要原因。第十三章

特異性結(jié)構(gòu)藥物是指藥物的作用依賴(lài)于藥物分子的特異的化學(xué)結(jié)構(gòu)，及其按某種特異的空間相互關(guān)系排列。

影響藥物產(chǎn)生藥效的決定因素：

1、藥物必須以一定的濃度到達(dá)作用部位，才能產(chǎn)生應(yīng)有的藥效。

2、在作用部位，藥物和受體形成復(fù)合物，通過(guò)復(fù)合物的作用，產(chǎn)生生物化學(xué)和生物物理的變化。舉例說(shuō)明理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響（見(jiàn)苯巴比妥）影響藥效的化學(xué)結(jié)構(gòu)因素：

①藥物的基本結(jié)構(gòu)，②電子云密度的分布，③鍵合特性，④立體結(jié)構(gòu)。藥物分子和受體間的結(jié)合形式有哪些

藥物分子和受體間的結(jié)合通過(guò)靜電相互作用、氫鍵，范德華力，疏水結(jié)合，電荷轉(zhuǎn)移物，以及共價(jià)鍵形式作用。

立體結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響：藥物的手性中心在受體結(jié)合中的部位直接影響到生理活性。如藥物的手性中心不在受體結(jié)合的部位，則對(duì)映體的作用完全相同；如藥物的手性中心在受體結(jié)合的部位，則對(duì)映體或者作用強(qiáng)弱不同，或者作用方式不同，如由抑制劑變成了激動(dòng)劑。藥效構(gòu)象：化合物與受體間相互結(jié)合時(shí)的構(gòu)象

先導(dǎo)化合物是通過(guò)各種途徑和方法得到的具有某種生物或藥理活性的化合物。先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)途徑：

1、從天然活性物質(zhì)中篩選和發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物2、以生物化學(xué)或藥理學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化臺(tái)物3、以現(xiàn)有的藥物作為新藥研究的基礎(chǔ)4、用普篩方法發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物

合理藥物設(shè)計(jì)（RationalDrugDesign）：根據(jù)對(duì)生理病理的了解來(lái)研究新藥，通常是針對(duì)與該生理活動(dòng)有關(guān)的酶和受體來(lái)設(shè)計(jì)藥物。

Me-Too藥物特指具有自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物，其藥效和同類(lèi)的突破性藥物相當(dāng)。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法：生物電子等排原理、前藥原理、軟藥原理和定量構(gòu)效關(guān)系研究

生物電子等排體：具有相似的物理及化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生大致相似或相關(guān)的或相反的生物活性的基團(tuán)或取代基。

前藥（Prodrug）：是指一些無(wú)藥理活性的化合物，但是這些化合物在生物體內(nèi)可經(jīng)過(guò)代謝的生物轉(zhuǎn)化或化學(xué)的途徑，被轉(zhuǎn)化為活性的藥物。前藥修飾的主要用途：

（1）增加藥物的代謝穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間（2）改善藥物的吸收和分布，提高作用選擇性

〔3）增加藥物的溶解度，增加藥物的化學(xué)穩(wěn)定性，適應(yīng)劑型需要（4）減低毒性或不良反應(yīng)及消除藥物不適宜的性質(zhì)，使病入容易接受

硬藥是指具有發(fā)揮藥物作用所必需的結(jié)構(gòu)特征的化合物，但該化合物不發(fā)生代謝或化學(xué)轉(zhuǎn)化，可避免產(chǎn)生不必要的毒性代謝產(chǎn)物可以增加藥物的活性。

軟藥是本身具有治療作用的藥物，在體內(nèi)作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無(wú)活性和無(wú)毒性的化合物。

定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)是一種新藥設(shè)計(jì)研究方法，是用一定的數(shù)學(xué)模型對(duì)分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物效應(yīng)間的關(guān)系進(jìn)行定量解析，從而尋找出結(jié)構(gòu)與活性間的量變規(guī)律。

擴(kuò)展閱讀：藥物化學(xué)考試要點(diǎn)

第一章緒論

1、藥物化學(xué)主要研究對(duì)象：化學(xué)藥物。

2、活性化合物設(shè)計(jì)包括：靶點(diǎn)、內(nèi)源性配體、底物、已知活性化合物或先導(dǎo)化合物。3、活性化合物體內(nèi)研究包括：構(gòu)效關(guān)系研究、構(gòu)代關(guān)系研究、構(gòu)毒關(guān)系研究、代謝規(guī)律及產(chǎn)物、吸收與分布、與受體或酶作用方式。

4、藥物作用的靶點(diǎn)：離子通道、受體、酶、核酸。

第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥

1、巴比妥類(lèi)是：非特異性藥物。

2、巴比妥類(lèi)的活性主要取決于藥物的理化性質(zhì)，即酸性理解常數(shù)、脂水分配系數(shù)。3、γ-氨基丁酸(GABA)受體位于氯離子通道的周?chē)��?/p>

4、奧沙西泮其作用強(qiáng)度與地西泮相同，但副作用低于地西泮，利用的是：藥物代謝。5、普羅加比是γ-氨基丁酸的前藥，載體部分（苯環(huán)），親脂性提高腦內(nèi)分布濃度，羥基與受體進(jìn)行氫鍵結(jié)合。

6、氯丙嗪是由研究抗組胺藥異丙嗪的副作用所發(fā)現(xiàn)的。7、庚氟奮乃靜、癸氟奮乃靜利用前藥原理得到的。8、抗精神病藥的作用靶點(diǎn)是：多巴胺受體。

9、嗎啡類(lèi)的鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)要個(gè)相關(guān)，嗎啡立體結(jié)構(gòu)是T字型。

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥

1、可卡因的有效基團(tuán)：苯甲酸酯。

2、普魯卡因開(kāi)發(fā)成功，使人們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到可卡因分子中復(fù)雜的愛(ài)康寧結(jié)構(gòu)只不過(guò)相當(dāng)于氨基醇側(cè)鏈。

3、普魯卡因結(jié)構(gòu)修飾（考一個(gè)大題）

從結(jié)構(gòu)上看，普魯卡因可修飾的部位有三：氨基醇側(cè)鏈，苯環(huán)和苯環(huán)上的氨基。（1）苯環(huán)對(duì)位的氨基的烷基化的作用：強(qiáng)度增大，可用于表面麻醉。（2）苯環(huán)鄰位的氯原子的作用：時(shí)效延長(zhǎng)、毒性降低、強(qiáng)度增大。（3）氨基醇側(cè)鏈增加一個(gè)甲基的作用：時(shí)效延長(zhǎng)。

（4）苯環(huán)和苯環(huán)上的氨基可增加羰基氧上的電子云密度，增強(qiáng)活性。4：氯貝膽堿合成

5、乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機(jī)制（大題）通過(guò)抑制突觸間隙乙酰膽堿酯酶的活性，延緩釋放的乙酰膽堿水解的速度，提高乙酰膽堿水平，達(dá)到治療目的。

6、毒丙豆堿如何通過(guò)結(jié)構(gòu)改造成為溴新斯的明的？（大題）

通過(guò)活性研究發(fā)現(xiàn)：胺甲�；鶠榛钚曰鶊F(tuán)、兩個(gè)雜環(huán)非活性基團(tuán)、二甲氨基能使作用增強(qiáng)，得到基本結(jié)構(gòu)，通過(guò)對(duì)基本結(jié)構(gòu)的以下兩點(diǎn)的修飾得到溴新斯的明。（1）、H甲基化----酯鍵穩(wěn)定性提高。（2）、季銨化，作用更為明顯。

7、溴新斯的明合成

8、可逆性膽堿酯酶抑制劑抑制機(jī)理是什么？（大題）

9、季銨鹽化的結(jié)構(gòu)，不易通過(guò)血腦屏障，無(wú)中樞神經(jīng)副作用。

10、阿托品（外消旋體）選擇性的M受體阻斷劑，隱含了乙酰膽堿的基本結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)上的羥基增加了與受體進(jìn)行氫鍵結(jié)合。11、苯磺阿曲庫(kù)銨是軟藥。

12、去極化型肌松藥基本結(jié)構(gòu)季銨基團(tuán)或叔胺基團(tuán)間隔9-12個(gè)原子季銨基團(tuán)。13、沙丁醇胺只對(duì)β2受體有作用。14、腎上腺素能受體激動(dòng)劑

作用方式：結(jié)構(gòu)中苯環(huán)與受體形成疏水鍵，質(zhì)子化氨基與受體形成離子鍵，苯環(huán)上間位酚羥基和側(cè)鏈的β羥基是與受體形成氫鍵的作用位點(diǎn)；較大N-烷基與β2受體發(fā)生疏水鍵合。構(gòu)效關(guān)系：

15、合成題鹽酸苯海那敏

C6H5CH2CIZnCI2/C6H6(C6H5)2CH2HNO3(C6H5)2COZn/NaOH(C6H5)2CHOHHOCH2CH2N(CH3)2

第四章循環(huán)系統(tǒng)藥物

1、丙萘洛爾和普萘洛爾為什么具有相同活性？原因：具有重疊構(gòu)象，選擇性源于對(duì)位基團(tuán)改造

2、二氫吡啶類(lèi)的作用靶點(diǎn)：鈣離子通道作用是：降壓3、鄰位或間位取代在于鎖定1,4-二氫吡啶環(huán)的構(gòu)型，使兩環(huán)處于相互垂直的位置，形成直立鍵，這有利于提高活性。4、卡托普利（1）、用巰基取代羧基以增強(qiáng)抑制劑與ACE之間的親和力。（2）、2位引入甲基（D型）以匹配肽的結(jié)構(gòu)。5、硝酸甘油是NO供體藥物。

6、降低膽固醇和低密度脂蛋白（LDL)的藥物的作用機(jī)制：堿性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂和腸道中膽汁酸形成絡(luò)合物。

7膽汁酸螯合劑作用原理是：與陰離子(膽汁酸)結(jié)合。

第五章消化系統(tǒng)藥物

1、組胺H2受體拮抗劑的先導(dǎo)化合物是組胺2、如何通過(guò)結(jié)構(gòu)改造從組胺到西咪替��？

通過(guò)對(duì)組胺結(jié)構(gòu)的改造來(lái)尋求H2受體拮抗活性，在改變組胺側(cè)鏈的過(guò)程中得到Nα脒基組胺，顯示微弱拮抗作用，結(jié)構(gòu)改造的重點(diǎn)轉(zhuǎn)向胍基和側(cè)鏈長(zhǎng)度，得到的化合物亦從激動(dòng)活性→激動(dòng)活性與拮抗活性→無(wú)激動(dòng)活性和抗活性小的一系列變化，最終得到第一個(gè)臨床用藥布立馬胺，具有高選擇性H2受體拮抗活性。布立馬胺的β位CH2被-S-取代得到硫代布立馬胺，4位甲基化得到甲硫米特，硫脲結(jié)構(gòu)類(lèi)似物胍取代甲硫米特的硫脲基得到胍衍生物，由于胍基活性太低和堿性太強(qiáng)，在胍基氮原子上引入強(qiáng)吸電子基以降低堿性得到氰基胍衍生物西咪替丁。

3組胺H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系

第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

1、非甾體抗炎藥的作用靶點(diǎn)：環(huán)氧合酶和5-脂氧化酶

2、撲熱息痛有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，但無(wú)抗炎和抗風(fēng)濕作用，可能只抑制中樞系統(tǒng)的環(huán)氧合酶，而不影響外周的環(huán)氧合酶。苯胺是撲熱息痛的先導(dǎo)化合物。3、貝諾酯是采用前藥原理和拼合原理得到的。4、萘普酮是6-甲氧基萘乙酸前藥。5、塞利西布選擇性抑制環(huán)氧合酶-2。

第七章抗腫瘤藥物

1、氮芥類(lèi)藥物的先導(dǎo)化合物：芥子氣

2、含磷酰胺基的前體藥物的設(shè)計(jì)原因是腫瘤細(xì)胞中磷酰胺酶的活性較高3、白消安：4個(gè)亞甲基化合物抗腫瘤活性最強(qiáng)。

4、順鉑作用機(jī)制：在體內(nèi)與DNA單鏈的兩個(gè)堿基形成封閉的螯合環(huán)。

5、抗代謝藥作用靶點(diǎn)先導(dǎo)物：嘧啶、嘌呤、葉酸、嘧啶核苷，采用生物電子等排原理，設(shè)計(jì)出的類(lèi)似物或衍生物。

6、抗代謝藥的設(shè)計(jì)思想：以代謝過(guò)程的底物，運(yùn)用生物電子等排設(shè)計(jì)藥物，得到與底物相似，產(chǎn)生錯(cuò)誤結(jié)合。

7、尿嘧啶是氟尿嘧啶的先導(dǎo)化合物。

8、抗腫瘤植物：喜樹(shù)堿、長(zhǎng)春堿、紫杉醇。

第八章抗生素

1、抗生素是微生素的代謝產(chǎn)物或合成類(lèi)似物。

2、β-內(nèi)酰胺抗生素的藥效基團(tuán)：四個(gè)原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)。五元環(huán)：青霉素類(lèi)六元環(huán)：頭孢類(lèi)

共性：容易產(chǎn)生耐藥性，生成β-內(nèi)酰胺水解酶。環(huán)上側(cè)鏈主要決定抗菌譜。

β-內(nèi)酰胺的過(guò)敏原包括：外原性和內(nèi)原性、自身并非過(guò)敏原。β-內(nèi)酰胺抗生素與粘肽轉(zhuǎn)肽酶共價(jià)結(jié)合。

3、頭孢氨芐對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的效果較好、對(duì)革蘭氏陰性菌的效果較差。4、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑結(jié)構(gòu)上與底物β-內(nèi)酰胺抗生素相似，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑自身具有抗菌活性。5、氨基糖苷類(lèi)抗生素

1）由鏈霉菌、小單孢菌、細(xì)菌得到。

2）抗菌機(jī)制：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成。3）毒性：不可逆耳聾。4）具有堿性。

5）種類(lèi)：阿米卡星、慶大霉素6、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素

1）酸、堿不穩(wěn)定，體內(nèi)亦易被酶分解2）作用機(jī)制：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成

3）種類(lèi)：阿齊霉素、泰利霉素、螺旋霉素、麥迪霉素4）羅紅霉素是通過(guò)前藥原理，由紅霉素內(nèi)酯得到。

第九章化學(xué)治療藥

1、一、喹諾酮類(lèi)抗菌素

（1）作用靶點(diǎn)：DNA螺旋酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。

耐藥性：細(xì)菌細(xì)胞壁通透的改變親水性小孔的通透性降低

（2）先導(dǎo)化合物:氯喹

2、異煙肼結(jié)構(gòu)衍生物中僅發(fā)現(xiàn)：異煙腙，是異煙肼的前藥。3、磺胺類(lèi)藥的作用機(jī)制（大題）

構(gòu)效關(guān)系

代謝拮抗學(xué)說(shuō)

4、唑類(lèi)抗真菌藥

作用機(jī)制：P450分子中亞鐵血紅素上的亞鐵離子絡(luò)合與唑類(lèi)抗真菌藥得到真菌細(xì)胞色素P450酶。5、人工合成核糖核苷或脫氧核糖核苷是天然核苷抑制劑，抑制病毒的DNA或RNA聚合酶（殺滅病毒）或抑制宿主細(xì)胞的DNA或RNA聚合酶（較大毒副作用）。6、利巴韋林的晶體構(gòu)象與鳥(niǎo)嘌呤核苷非常類(lèi)似，抑制病毒合成酶。7、阿昔洛韋抗皰疹病毒首選藥物，伐昔洛韋是阿昔洛韋的前藥。

8、青蒿素是我國(guó)科學(xué)家從黃花蒿中提取出的倍半萜內(nèi)酯，具有很好的瘧疾作用。內(nèi)過(guò)氧化結(jié)構(gòu)的存在對(duì)活性是必須的，青蒿素抗瘧活性的存在歸因于內(nèi)過(guò)氧橋-縮酮-乙縮醛-內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。9、奎寧的構(gòu)效關(guān)系研究認(rèn)為抗瘧藥的基本藥效基團(tuán)是：具有氨基側(cè)鏈的喹啉化合物。10、氯喹的作用機(jī)制：相隔4個(gè)碳原子側(cè)鏈兩胺基正好與瘧原蟲(chóng)DNA雙螺旋淺構(gòu)之間的距離相適應(yīng)，使N+與DNA雙鏈上的PO43-形成離子鍵和CI與雙螺旋中鳥(niǎo)嘌呤上的氨基產(chǎn)生靜電吸引導(dǎo)致分子牢固插入DNA雙螺旋之間形成復(fù)合物。

第十章利尿藥及合成降血糖藥

1、苯磺酰脲是磺酰脲類(lèi)的藥效團(tuán)。2、胰島素對(duì)I型糖尿病有作用。

3、磺酰胺類(lèi)利尿藥以對(duì)氨基苯磺酰胺為先導(dǎo)化合物。藥效團(tuán)是苯磺酰胺。

第十一章激素

1、甾體激素基本母核是環(huán)戊烷并多氫菲（甾環(huán)）。

2、炔雌醇是常用的口服甾體避孕藥，運(yùn)用前藥原理得到炔雌醚、尼爾雌醇。3、為什么反式己烯雌酚有活性？順式己烯雌酚無(wú)活性？

因?yàn)椋涸谝粋�(gè)大體積剛性和惰性的母環(huán)上，兩端的兩個(gè)能形成氫鍵的基團(tuán)（-OH、=O和-NH等）間的距離應(yīng)是0.855nm，只有符合此條件才有雌激素活性，反式己烯雌酚符合要求，故有活性。

4、順式他莫昔芬的活性基團(tuán)是：二甲胺基。順式活性比反式活性大。

5、同化激素的主要副作用雄性活性。雄性激素經(jīng)結(jié)構(gòu)改造后雄性活性降低和蛋白同化活性升高形成同化激素。

6、炔孕酮是第一個(gè)口服有孕激素活性的有效藥。7、孕激素激素：黃體酮合成激素：炔諾酮雌激素激素：雌二醇合成激素：己烯雌酚8、腎上腺皮質(zhì)激素治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

第十三章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)

代謝拮抗學(xué)說(shuō)：根據(jù)代謝物與酶作用關(guān)系，以代謝物、底物為先導(dǎo)設(shè)計(jì)出藥物。與酶抑制劑設(shè)計(jì)區(qū)別合成酶抑制劑

1、提高靶位選擇性的方法？

1）利用靶部位或靶系統(tǒng)的特異性酶設(shè)計(jì)前藥

利用腫瘤組織中的磷酸酯酶設(shè)計(jì)抗腫瘤前藥如：己烯雌酚二磷酸酯（抗前列腺腫瘤）、氮芥類(lèi)藥環(huán)磷酰胺

2）利用靶部位或靶系統(tǒng)的pH差異設(shè)計(jì)前藥2、如何提高化學(xué)穩(wěn)定性？

1）屏蔽分子中的不穩(wěn)定基團(tuán)2）增大不穩(wěn)定基團(tuán)的空間效應(yīng)

3、軟藥是指在完成治療作用后，迅速代謝成無(wú)毒無(wú)活性的化合物而排出體外的一類(lèi)藥物。軟藥的設(shè)計(jì)是使用無(wú)毒無(wú)活性的藥物代謝中間體為先導(dǎo)化合物，用生物電子等排體替代。4、特異性結(jié)構(gòu)藥物藥物的活性主要取決于體內(nèi)藥物與靶點(diǎn)相互作用的強(qiáng)度藥物與受體的結(jié)構(gòu)在空間上互補(bǔ)、在電荷分布上匹配，通過(guò)鍵力相互結(jié)合受受體結(jié)構(gòu)因素控制主要與藥物分子結(jié)構(gòu)相關(guān)。

5、適當(dāng)?shù)闹�水分配系�?shù)，有利于藥物在人體組織中的脂水相間轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物容易到達(dá)作用部位，從而產(chǎn)生理想的藥效。過(guò)大或過(guò)小的脂水分配系數(shù)都會(huì)構(gòu)成藥物吸收的限速步驟，不利于藥物吸收。

6、某些外周型解痙藥在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)時(shí)，引入季銨基團(tuán)，可減少對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。7、（1）可逆的結(jié)合方式

離子鍵氫鍵疏水鍵范德華力電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合（2）不可逆的結(jié)合方式共價(jià)鍵（包括配位鍵）（抗生素、氮芥類(lèi)、膽堿酯酶抑制劑）強(qiáng)而持久，但如有毒性，亦是不可逆的。

8、僅有磺酸基的化合物一般沒(méi)有生物活性，引入磺酸基對(duì)活性沒(méi)有影響�；撬峄�在藥物設(shè)計(jì)中常用于增加藥物的親水性和溶解度。

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